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研究背景及目的噪声是最常见的职业危险因素,可能对健康造成有害影响,包括烦躁、失眠、疲乏、听力损失等多种不适症状。噪声性听力损失（NIHL）是一种受环境因素、遗传因素共同影响的复杂疾病。在相同的噪声暴露条件下,只有一部分接触噪声的工人会出现听力损失,并且听力损失的程度也不相同,提示NIHL存在个体易感性。国内外研究者针对NIHL易感基因进行了大量的研究,目前已经发现的可能的易感基因主要包括:氧化应激类基因、钾离子循环通道基因、钙粘素蛋白和肌动蛋白类基因、热休克蛋白基因、质膜Ca2+-ATP酶异构体2基因以及DNA损失修复基因。然而,关于NIHL发病机制中的遗传作用仍然不明确,有待进一步阐明,NIHL相关基因还需继续探索。以往国内、外有关NIHL的遗传易感性研究中,往往采用单个基因、少数位点作为研究指标,所使用的样本量普遍较少,并且未探讨基因与基因之间的交互作用。课题组前期已采用病例对照的研究方法,测定32个NIHL相关基因93个SNPs位点的基因型,筛选出14个相关SNP位点。但由于单个多态性位点产生的疾病效应是微小的,因此,对疾病风险实际预测价值有限。本研究拟在前期病例对照人群筛选出的遗传标志基础上建立遗传危险度综合评分,来综合判定个体的遗传易感性水平,同时探讨环境因素与遗传的交互作用。在前期劳动卫生学调查的职业性噪声接触工人中,对听力正常的人群进行随访,在队列人群中进一步对前期筛选出来的位点及建立的遗传危险度综合评分进行前瞻性验证。材料与方法研究人群为参加2012年职业流行病学调查的浙江省机械加工、钢构生产、家用电器生产、卷烟生产、包装印刷等行业接触职业性噪声工人,筛选得到476例NIHL及475例健康对照,利用前期筛选得到的14个SNPs位点,分别按照简单相加（C-GRS）及权重相加（W-GRS）的方法计算遗传风险评分后,按个体评分值分组,以评分最小的组为对照,Logistic回归分析计算各组NIHL发病风险的OR值及95%CI,比较不同评分组别NIHL风险的差异。在队列人群中分别计算不同基因型及不同GRS评分人群4年NIHL的发生率,Logistic回归分析计算OR值及95%CI,并根据公式RelativeRisk=OR/（（1-P0）+（P0×OR））计算相对危险度（RR）。同时根据工人校正后的听力检查结果计算双耳高频听阈变化情况,采用Kruskal-WallisH检验及Wilcoxon秩和检验比较不同基因型个体4年听阈分贝数变化的差异。研究结果等权重法GRS评分（C-GRS）和以OR值为权重的GRS评分（W-GRS）结果均表明,NIHL的发病风险和危险等位基因个数呈剂量反应关系,即随着所携带危险等位基因的增加,NIHL发病风险增大,并且具有显著的统计学意义（趋势性P<0.001）。与C-GRS评分<10的个体相比,评分≥10的个体NIHL发病风险增加了 1.689 倍（OR=2.689;95%CI:1.707-4.234;P<0.001）。与 W-GRS 评分<3.9 的个体相比,评分≥3.9的个体NIHL发病风险增加了 1.986倍（OR=2.986;95%CI:1.938-4.601;P<0.001）。C-GRS评分与环境因素交互作用分析发现,GRS与吸烟存在交互作用（P=0.023）。GRS与噪声强度、累计噪声暴露（CNE）和饮酒未发现有显著的交互作用。前期筛选出来的14个SNP位点在队列人群中得到验证的位点包括 EYA4 基因上的 rs212769、KCNMA1 基因上的 rs7910544。EYA4 基因 rs212769位点GG、AG、AA基因型个体发病率分别为8.18%、10.40%、36.36%,发病风险趋势性检验有统计学意义,P=0.017。携带AG/AA基因型的个体患NIHL的危险度是 GG基因型的 1.676 倍（RR=1.676,95%CI=0.932-3.014）。KCNMA1 基因 rs7910544位点GG、CG、CC基因型个体发病率分布为10.85%、3.50%、22.22%。携带CG基因型的个体患NIHL的危险度是GG基因型的0.308倍（RR=0.308,95%CI=0.117-0.807）。GRS评分验证结果发现随着C-GRS及W-GRS评分的增加,NIHL的发病率存在上升的趋势,但还未发现有统计学意义。研究结论本研究建立了NHIL遗传危险度综合评分（C-GRS及W-GRS）,发现遗传危险度综合评分与NIHL风险存在剂量反应关系。GRS评分与吸烟存在交互作用。队列人群研究发现EYA4基因rs212769位点AG/AA基因型人群NIHL发病率增加,KCNMA1基因rs7910544位点CG基因型人群NIHL发病率降低。研究结果为NIHL的一级预防提供重要依据。