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目的建立稳定可复制的非酒精性脂肪肝炎(NASH)长爪沙鼠模型,观察热休克蛋白47(HSP47)抑制剂(IPA1010)对NASH长爪沙鼠肝组织病理状态、Hedgehog信号通路相关蛋白表达的影响。方法取50-60g健康雄性长爪沙鼠适应饲养1周后,分为6组:正常对照组,NASH模型对照组,阳性对照组(辛伐他汀),IPA1010低、中、高剂量干预组,每组10只。除正常对照组给予普通饲料外,其余各组给予高脂饲料连续喂养12周,造成NASH模型。阳性对照组和IPA1010低、中、高剂量组于第8周末同时灌胃给予相应的药物,模型对照组和正常对照组给予相同剂量的生理盐水灌服。动物于12周末麻醉后腹主动脉采血,分离血清,ELISA法检测血清胰岛素(INS)、透明质酸(HA)、羟脯氨酸(Hyp)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、Ⅳ型前胶原(PC Ⅳ)、转化生长因子-β1(TGF-β1)和白介素-1β(IL-1β)含量;化学比色法检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的含量。免疫组织化学法检测肝组织CD4+T、CD8+T和NK细胞数量,蛋白印迹法检测沙鼠肝组织HSP47、TGF-β1、NF-κB p65、SHH和GLI3蛋白表达的影响。结果高脂饲料连续喂养12周成功建立NASH模型。与模型对照组相比,IPA1010可显著改善NASH长爪沙鼠肝组织的病理状态;显著降低血清ALT、AST、TC和TG,改善肝功能,调节血脂水平;显著降低血清PCⅢ、PC Ⅳ、TGF-β1和IL-1β含量,改善肝纤维化水平。模型对照组沙鼠肝组织内CD4+T淋巴细胞和NK自然杀伤细胞浸润明显增加,给予IPA1010干预后,沙鼠肝组织内CD4+T淋巴细胞和NK自然杀伤细胞的浸润显著减少。HSP47、TGF-β1、NF-κB p65、SHH蛋白在IPA1010 干预下显著下调,GLI3蛋白显著上调。结论HSP47抑制剂IPA1010可有效改善高脂饮食引起肝功能损伤,减轻肝纤维化进程,改善肝脏的免疫微环境,其机制可能是通过抑制HSP47蛋白从而抑制Hedghog信号通路,降低下游炎症因子等相关蛋白起到缓解NASH的发展。