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研究背景及目的黄芩苷（baicalin,BG）是中药黄芩的活性成分之一,具有抗炎、抗病毒、抗菌、抗肿瘤等多种药理作用。黄芩苷片/胶囊主要用于急、慢性肝炎,迁延性肝炎的辅助治疗。BG和含BG的中药复方如双黄连注射液、茵栀黄注射液、清开灵注射液等在临床上应用广泛,与其他药物的相互作用也屡见报道。药物代谢酶和转运体介导的药动学相互作用是临床导致药物相互作用（Drug-drug interactions,DDI）的重要原因。文献及我们前期研究发现,BG可影响CYP3A及P-糖蛋白（P-gp）活性和表达。因此BG与其他药物合用时可能会导致DDI的发生。本研究在健康志愿者体内考察了BG对环孢素（ciclosporin A,CsA）药动学的影响,并探讨了BG对索拉非尼（Sorafenib）大鼠药动学的影响及可能机制,以期为临床用药提供依据。方法1 BG对CsA健康志愿者体内药动学的影响受试者于第1天单次服用CsA（200 mg）,清洗期为2周,第15天单次合用BG（500 mg）与CsA（200 mg）。分别于给药前,给药后0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48 h采集血样（各4 mL）。2 BG对Sorafenib大鼠体内药动学的影响2.1 LC-MS/MS法测定大鼠血浆中Sorafenib方法学的建立建立LC-MS/MS测定血浆中Sorafenib的方法,并考察Sorafenib的专属性、标准曲线、最低定量下限、精密度、准确度、回收率、基质效应和稳定性。2.2给药方案24只大鼠随机分为对照组和BG合用组（n=12,雌雄各半）。BG组大鼠单次或连续7天灌胃给予BG（160 mg/kg）,对照组大鼠给予生理盐水;两组大鼠给药30 min后给予Sorafenib（50 mg/kg,i.g.）。分别于给药前,给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72 h从大鼠的眼底静脉丛采血0.20 mL。2.3 BG对Sorafenib大鼠肠吸收的影响建立大鼠单向在体肠灌流模型,根据校正值计算出Sorafenib的表观渗透系数（Peff）和吸收速率常数（Ka）。2.4 BG对肝微粒体中Sorafenib代谢的影响采用差速离心法制备肝微粒体。采用1-羟基咪达唑仑的生物转化率TR（nmol/min/mg protein）作为酶活性的判断指标,计算肝微粒体中CYP3A的酶动力学参数。采用Sorafenib氮氧化物的生物转化率TR考察多剂量BG给药对大鼠肝微粒体代谢Sorafenib的影响。选取混合人/鼠肝微粒体,加入不同浓度的BG（0.1、1、2、5、10、20、50及100μM）,考察BG对Sorafenib代谢的影响,求算IC50。2.5 BG对大鼠肠P-gp蛋白表达的影响采用Western Blot测定多剂量BG给药后大鼠肠组织P-gp蛋白的表达。2.6统计分析采用WinNonlin 7.0软件计算药动学参数,应用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析,选取GraphPad Prism 5.0进行酶动力学参数的计算。P<0.05认为差异有统计学意义。结果1 BG对CsA健康志愿者体内药动学的影响与单用CsA相比,合用BG后健康志愿者内CsA的Cmax、Tmax、T1/2、AUC0-48、AUC0-∞及CL/F等药动学参数无显著性变化。2 BG对Sorafenib大鼠体内药动学的影响2.1方法学考察大鼠血浆中Sorafenib在5-2000 ng/mL的浓度范围内线性关系良好,精密度、准确度、回收率、基质效应和样本稳定性均符合生物样本的测定要求。2.2 BG对Sorafenib大鼠体内药动学的影响Sorafenib单用及与BG合用后大鼠血浆中Sorafenib的Cmax升高了1.83倍（P<0.01）,AUC0-t及AUC0-∞分别升高了1.67、1.63倍（P<0.05）,CL/F降低了43%（P<0.05）。连续7天合用BG后大鼠血浆中Sorafenib的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞分别升高了1.75、1.39、1.39倍（P<0.01）,CL/F降低了37%（P<0.05）。2.3 BG对Sorafenib大鼠肠吸收的影响加入BG后,索拉非尼的Ka值和Peff值均显著增加（P<0.05）,BG可促进Sorafenib在大鼠肠道的吸收。2.4 BG对肝微粒体中Sorafenib代谢的影响与对照组相比,多次给药BG组大鼠微粒体代谢生成1-OH MDZ和Sorafenib N-oxyde的酶动力学参数无显著性改变。混合人/鼠肝微粒体中BG抑制Sorafenib N-oxyde生成的IC50均大于100μM。2.5 BG对大鼠肠P-gp蛋白表达的影响与对照组相比,多剂量BG给药后,大鼠肠P-gp蛋白表达显著升高（P<0.05）。结论1.单次口服BG（500 mg）对健康志愿者体内CsA（200 mg）的药代动力学特征无显著影响。2.单剂量及多剂量灌胃合用BG（160 mg/kg）均显著增加雄性及雌性大鼠体内Sorafenib的暴露量。3.BG可增加Sorafenib在大鼠肠道的吸收,但对混合人/鼠肝微粒体中Sorafenib的代谢无显著抑制作用。