论文部分内容阅读
目的:探讨骨髓增生异常综合征(MDS)患者细胞遗传学和分子生物学特点及其与MDS诊断分型、疾病进展和生存预后的关系。方法:收集并回顾性分析了于2008年6月至2018年5月期间就诊于浙江大学医学院附属第一医院的634例MDS患者的临床资料特征,包括患者性别、年龄、血常规、骨髓原始细胞数、染色体核型、WHO分型,IPSS-R危险分层等。本研究总结了 MDS患者染色体核型异常情况,并探究了其与WHO分型、IPSS-R危险分层等的关系;从骨髓单个核细胞提取DNA并通过高通量测序方法分析15项MDS相关基因,包括 TP53、EZH2、SF3B1、U2AF1、NRAS、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、CBL、ETV6、JAK2、SRSF2、RUNX1、ASXL1,比较各基因突变型及未突变型患者的临床资料特征。单因素分析各染色体异常、基因突变等在总生存时间(OS)上有无统计学差异。多因素分析染色体异常、各基因突变等的相对危险度。结果:634例MDS患者中染色体核型异常检出率为38.6%(245/634),常见异常核型分别为+8(12.0%)、-5/5q-(10.6%)、-7/7q-(7.7%)、20q-(6.3%)、-13/13q-(2.8%)、-11/11q-(2.7%)、-18(2.5%)、-Y(2.2%)、-3(2.1%)。MDS-EB组中异常核型及复杂核型检出率均高于非MDS-EB组(p<0.01)。异常核型检出率随着IPSS-R危险分层增加逐渐增加(p<0.001)。+8是最常见的异常核型,占总体核型异常的31.0%(76/245),单独+8多见于女性(p=0.02)及较高危组患者(p<0.001),血红蛋白正常比例更高(p=0.02)。+8伴其他核型异常患者预后差于单独+8患者(p=0.02),单独+8患者预后与正常核型患者无明显差异(p=0.35)。438例患者进行了 15项MDS常见基因突变分析(TP53、EZH2、SF3B1、U2AF1、NRAS、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、CBL、ETV6、JAK2、SRSF2、RUNX1和ASXL1),突变检出率为45.9%。常见突变基因为SF3B1 46例(10.5%)、U2AF146例(10.5%)、TP53 27例(6.2%)、TET2 26例(5.9%)、ASXL1 21 例(4.8%)、RUNX1 21 例(4.8%)、DNMT3A 18例(4.1%)、SRSF2 18例(4.1%)、IDH1 12例(2.7%)、IDH2 11例(2.5%)。RNA剪切体相关基因突变是最常见的突变类型,占所有基因突变的54.7%。其中SF3B1突变多见于MDS-RS、骨髓原始细胞<5%、IPSS-R较低危组患者中(p<0.001);SRSF2突变多见于正常核型患者(p=0.001),TP-53突变更多见于复杂核型(p<0.001);U2AF1突变均为杂合突变,突变位点均位于S34或Q157位点的锌指结构域。与IDH2未突变患者相比,IDH2突变患者血红蛋白正常者更多见,且差异有统计学意义(19.0%vs 45.5%,p=0.02);SF3B1及JAK2突变多见于血小板正常患者(p<0.05)。NRAS突变均发生在MDS-EB组患者(p=0.04)。TP53、DNMT3A突变多见于较高危组患者(p<0.01);TP53的突变率随着IPSS-R染色体预后危险度增加而增加(p<0.001)。生存分析显示,MDS患者总体OS率随着IPSS-R危险分层的增加逐渐下降(p<0.001)。SF3B1突变组OS高于未突变组(p=0.002);TP53突变组OS低于未突变组(p=0.009)。多因素分析显示,男性、年龄≥60岁、7号染色体异常、IPSS-R危险分层增加是影响生存的独立预后不良因素(p<0.05),U2AF1突变也提示预后不良(p=0.05)。年龄≥60岁、男性、基因数目、IPSS-R危险分层增加是MDS转白的高危因素(p<0.05)。SF3B1突变是高生存率、低转白率的独立预后因素(p<0.01)。结论:本研究纳入634例MDS患者,染色体核型异常检出率为38.6%,+8最常见,占总体核型异常的31.0%。MDS-EB组中异常核型及复杂核型检出率均高于非MDS-EB组。RNA剪切体相关基因突变是最常见的基因突变类型,SF3B1突变多见于MDS-RS、骨髓原始细胞<5%、IPSS-R较低危组患者中,SRSF2突变多见于正常核型患者,TP53突变多见于复杂核型。SF3B1及JAK2突变患者血小板正常多见;NRAS突变均发生在MDS-EB组;TP53、DNMT3A突变多见于较高危组。+8伴其他异常核型患者预后差于单独+8异常患者。SF3B1突变提示较好的生存及较低的转白风险。男性、年龄≥60岁、7号染色体异常、IPSS-R危险分层增加、U2AF1突变提示预后不良。年龄≥60岁、男性、基因数目、IPSS-R危险分层增加是MDS转白的高危因素。本组研究显示,MDS细胞和分子遗传学异常是影响MDS预后的重要因素。