比卡鲁胺,化学名称为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯硫酰基)-2-甲基2-羟基丙酰胺,是一种前列腺癌治疗药物。 文献[14]报道的比卡鲁胺合成工艺是以2-甲基丙烯酸甲酯为原料、经过环氧化、亲核取代、酯基水解、N-酰化、氧化得到最终产物,各步反应的收率为53%、61.9%、41%、83.2%,总收率为11.2%。 本文采用一种新的合成路线:以2-甲基丙烯酸甲酯为原料,经过环氧化、N-酰化、亲核取代、氧化四步合成比卡鲁胺,各步反应的收率为75.2%、72.8%、74.7%、84.3%,总收率为34.5%。 环氧化反应,采用50%的双氧水和乙酸酐生成的过氧乙酸为氧化剂,避免使用昂贵的间氯过氧化苯甲酸。N-酰化反应,直接用酯作为酰化试剂与胺反应,代替了有强烈刺激性的酰氯,避免了酯的水解、氯化反应,既减少了反应步骤,又有利于清洁生产;采用反应蒸馏的工艺不断蒸出生成的甲醇,使平衡向右移动,提高了原料的转化率。硫醚转化成砜的氧化反应采用过碳酸酰胺为氧化剂,代替使用三氟过氧乙酸或间氯过氧化苯甲酸,降低了成本,减少了污染,反应的选择性和收率都比较高,产品无需使用柱层析分离。 对中间体3-三氟甲基-4-氰基苯胺的合成工艺进行了改进:硝化反应后处理将反应液倒入碎冰中使产品结晶,避免使用易燃的乙醚萃取,提高了操作安全性。氰基取代反应产物改用50%的乙醇重结晶,简化了分离操作,利于实现工业化。硝化、还原、取代三步反应的总收率为40.8%。 各步产品的结构都经过检测确认。新路线在生产工艺、反应条件等方面的改进,明显降低了生产成本,简化了操作过程,减少了环境污染,更易实现工业化生产。