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目的:探讨可塑性相关基因 5（Plasticity-Related Gene 5,PRG5 又称 Phospholipid Phosphatase Related 5,PLPPR5）在小鼠缺氧缺血性脑损伤（Hypoxic-Ischemic Brain Damage,HIBD）中的作用及机制。方法:1、动物部分10日龄雄性野生型（Wild type,WT）小鼠和Plppr5基因敲除（Knockout,KO,Plppr5-/-）小鼠,随机分成4组:WT组（野生型假手术组）、KO组（Plppr5-/-假手术组）、WT+HIBD组（野生型缺氧缺血组）、KO+HIBD组（Plppr5-/-缺氧缺血组）。HIBD后24 h,分别检测脑梗死和手术侧海马线粒体自噬标志分子Bcl2/腺病毒E1B相互作用蛋白（BCL2 Interacting Protein 3 Like,BNIP3L）,微管相关蛋白Ⅰ轻链3（Microtubule associated protein Ⅰ light chain 3,LC3）,氧化应激标志分子核因子 E2相关因子 2（Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2,Nrf2）,血红素加氧酶-1（Heme Oxygenase 1,HO-1）蛋白表达。监测各组小鼠体重变化。HIBD后4周进行神经行为、认知、惊厥阈、Timm’s染色、HE染色和突触后致密蛋白95（Post-Synaptic Density Protein 95,PSD95）、突触素Ⅰ（Synapsin Ⅰ,SYN-1）、锌离子转运体Ⅰ（Zinc transporter 1,ZnT1）、PLPPR5的蛋白表达,及PLPPR5的mRNA含量测定。2、细胞部分建立小鼠海马神经元细胞株HT22氧糖剥夺再灌注（Oxygen and glucosedeprivation/reoxygenation,OGD/R）模型。构建干扰 PLPPR5 的慢病毒,侵染HT22细胞株,分为以下4组:Sh-control（空载病毒组）、Sh-Plppr5（敲低Plppr5组）、Sh-control+OGD/R（空载病毒氧糖剥夺再灌注组）、Sh-Plppr5+OGD/R（敲低Plppr5氧糖剥夺再灌注组）。分别检测凋亡、线粒体自噬、线粒体膜电位、游离锌含量和氧化应激水平;Western Blot检测线粒体自噬和氧化应激标志分子、锌转运体ZnT1和突触蛋白PSD95、SYN-1蛋白表达。结果:1、动物实验部分（1）Plppr5-/-小鼠及WT小鼠在HIBD后均出现明显脑梗死,线粒体自噬标志分子BNIP3L、LC3与氧化应激标志分子Nrf2、HO-1蛋白表达水平明显较各自的假手术处理的小鼠加重（P＜0.05）;KO+HIBD组脑梗死体积较WT+HIBD组脑梗死显著增大,上述蛋白表达显著增加（P＜0.05）。（2）HIBD处理后4周的Plppr5-/-小鼠神经反射、学习及情绪认知能力表现较WT小鼠显著落后（KO+HIBD vs WT+HIBD,P＜0.05）。从P14开始四组小鼠的体重出现差异,无论基因型,假手术组小鼠体重开始显著高于缺氧缺血损伤组（P值均＜0.05）,这种差异持续到监测最后一天（P38）,并且WT+HIBD组小鼠体重从P30开始到P38均显著重于KO+HIBD组（P＜0.05）。（3）惊厥阈:假手术处理的Plppr5-/-小鼠比WT组小鼠惊厥阈显著降低（P＜0.05）;HIBD处理的WT小鼠及Plppr5-/-小鼠较各自假手术处理的小鼠惊厥阈显著降低（P＜0.05）;且HIBD处理的Plppr5-/-小鼠较WT小鼠惊厥阈更低（KO+HIBD vs WT+HIBD,P＜0.05）。（4）Timm染色结果显示:对于WT小鼠,HIBD后4周,在双侧海马的CA3及DG区,苔藓纤维发芽（Mossy Fiber Sprouting,MFS）评分都显著高于其假手术对照组（P＜0.05）。对于Plppr5-/-小鼠,在双侧海马的DG区,MFS评分显著高于其假手术对照组（P＜0.05）。而在双侧海马CA3区,HIBD后4周的Plppr5-/-小鼠MFS评分显著低于 WT 小鼠（KO+HIBD vs WT+HIBD,P＜0.05）。（5）HE染色:Plppr5-/-小鼠及WT小鼠在HIBD后左侧海马（手术侧）均明显萎缩（P＜0.05）,且Plppr5-/-小鼠在HIBD后萎缩较WT小鼠更显著（KO+HIBD vs WT+HIBD,P＜0.05）。（6）假手术处理的Plppr5-/-小鼠较WT小鼠ZnT1蛋白表达显著下降（P＜0.05）;HIBD处理后4周的WT小鼠及Plppr5-/-小鼠与各自的假手术组小鼠相比,PSD95、SYN-1和ZnT1蛋白表达均下降（P＜0.05）;且HIBD处理后4周的Plppr5-/-小鼠较WT小鼠上述蛋白表达量更低（KO+HIBD vs WT+HIBD,P＜0.05）。2、细胞实验部分（1）Plppr5敲低加剧OGD/R后线粒体自噬水平及Bnip3L、LC3蛋白表达量的增高（Sh-Plppr5+OGD/R vs Sh-control+OGD/R,P＜0.05）。（2）Sh-Plppr5组SOD活性及线粒体膜电位显著低于Sh-control组,Nrf2、HO-1蛋白表达,ROS含量,胞内游离锌含量均显著高于Sh-control组（P＜0.05）;且Plppr5敲低加剧OGD/R后MDA及ROS含量的升高,SOD活性及线粒体膜电位的下降,以及Nrf2、HO-1 蛋白表达量的升高（Sh-Plppr5+OGD/R vs Sh-control+OGD/R,P＜0.05）。（3）Plppr5敲低加剧OGD/R后ZnT1、PSD95、SYN-1蛋白表达的下降（Sh-Plppr5+OGD/R vs Sh-control+OGD/R,P＜0.05）。结论:Plppr5敲除进一步提高缺氧缺血性脑损伤后海马线粒体氧化应激、线粒体自噬和细胞内锌水平,加剧突触特异蛋白表达量降低以及小鼠神经反射、学习认知能力障碍。本研究表明Plppr5敲除通过影响海马线粒体氧化应激、线粒体自噬和锌稳态信号通路共同参与对新生期缺氧缺血脑损伤的发生发展过程,提示Plppr5可能是新生期缺氧缺血性脑损伤干预的一个新靶点。