高分子自组装得到的纳米粒子在药物载体方面得到了广泛而深入的研究。利用高分子材料的功能性和可控修饰等优势,高分子纳米药物载体得到了不断的研究和开发,促进了新型纳米药物的临床研究。纳米药物载体在系统注射后面临的体内障碍主要包括从血液循环到肿瘤组织富集、肿瘤细胞膜表面结合、细胞内吞及细胞内药物释放。因此,为克服纳米药物载体在药物输送过程中所遇到的生物屏障,理想的纳米药物载体经静脉注射后需要满足1)血液中长循环,2)肿瘤组织高效富集,3)细胞高效摄取,并4)在胞内快速释放。针对这一问题,我们首先从长循环出发,研究自组装复合胶束的体内生物分布,通过优化设计进一步开发多功能协同的纳米药物载体。本文首先重点研究了胶束表面亲疏水相分离结构对胶束的体内生物分布的影响。通过嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚赖氨酸(PEG-b-PLys)、聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚天冬氨酸(PNIPAM-b-PAsp)及相关聚氨基酸均聚物的静电组装,在保证粒径、粒径分布、核层组成等一致的情况下,得到一系列不同PEG/PNIPAM亲疏水表面的聚离子复合胶束。进一步,利用125I核素标记的方法对胶束进行标记并研究胶束在小鼠体内不同器官和组织的分布。通过对照发现,不同表面性质对胶束在体内的生物分布有重要影响,适当的表面相分离有利于提高纳米粒子在血液中的停留时间,并减少肝脾等器官的截留。与此同时,用类似的组装方法在聚离子复合胶束表面构建了不同比例PEG2k和PEG550混合的壳层,系统研究了不同亲水性表面修饰的纳米粒子的体内生物分布情况。这些聚离子复合胶束具有比较一致的形貌、粒径、粒径分布以及核层组成,但是具有不同PEG修饰的表面结构。通过系统研究血浆蛋白吸附能力、小鼠巨噬细胞吞噬情况,并利用125I核素标记的方法对胶束进行标记研究胶束在荷瘤小鼠体内不同器官和组织的分布等,系统地阐述了不同PEG修饰模式对纳米粒子在生物体内分布情况的影响,并作出了机理解释。研究表明,对于亲水性PEG修饰的纳米粒子来说,提高壳层PEG化程度,可以减少巨噬细胞吞噬、降低网状内皮系统的器官如肝脾等对纳米粒子的快速清除,从而提高纳米粒子在血液循环能力,有效提高肿瘤部位的富集。基于上述体内生物分布的研究,针对理想纳米药物载体在输送药物过程中所遇到的长循环和肿瘤细胞摄取的矛盾问题,本文设计了一种新型的自调节多功能协同的复合胶束载药体系。利用嵌段共聚物聚乙二醇-6-聚环己内酯(PEG-b-PCL)和聚环己内酯-b-聚p-氨酯-c(RGDfK)(PCL-b-PAE-c(RGDfK))在水溶液中自组装,得到以PCL为核层、以PEG和pH响应的PAE及PAE-c(RGDfK)为混合壳层的复合胶束。在血液循环条件下,c(RGDfK)隐藏在PEG壳层中,避免了胶束被网状内皮系统的快速清除,同时,根据之前研究结果,这种表面相分离的结构对胶束在血液中的长循环和降低肝脾截留量有促进作用。在从血液循环输送到肿瘤组织后,随着pH的改变,复合胶束会发生电荷转变,由负电荷转变为正电荷,并且c(RGDfK)从PEG壳层中伸展暴露在胶束的表面。静电结合及靶向识别的双重作用显著增强了细胞对复合胶束的摄取能力。在以BALB/c裸鼠荷瘤小鼠为模型的抗肿瘤动物实验中,这种复合胶束载药体系发挥出明显的抑瘤优势,进一步证实了我们的设计思路。这种新型的纳米药物载体具有多功能协同的性质,其表面结构可通过自身对肿瘤微环境进行响应性调节,同时实现血液长循环和肿瘤细胞高效摄取,是一种疏水性抗肿瘤药物的高效投递体系。