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研究背景:前列腺癌（prostate cancer,PC）是老年男性最常见的肿瘤,也是影响全球男性肿瘤死亡率的第二大因素。局限性前列腺癌经过根治性治疗后预后往往较好,但是我国流行病学数据显示绝大部分患者在就诊时已属于疾病晚期阶段,发生了骨转移,失去根治的机会。抗雄激素治疗（androgen deprivation therapy,ADT）是前列腺癌伴骨转移患者治疗的金标准。虽然这种内分泌治疗的方式对该类患者初期治疗效果显著,但是大部分患者在治疗1.5～2年后,不可避免地进展为去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer,CRPC）。一般来说,进展为CRPC后病程加快,患者预后较差且生存时间明显缩短。但目前CRPC治疗手段有限,多采用二代抗雄药物,如阿比特龙和恩杂鲁胺,但不仅其有效时间窗相对较窄,而且治疗费用昂贵。二甲双胍因其便宜、副作用小被作为糖尿病的一线治疗药物,既往流行病学研究发现糖尿病患者使用二甲双胍后明显降低多种肿瘤发生率。目前有的研究发现二甲双胍可通过抑制EMT、抑制细胞周期、促进细胞的凋亡、抑制干性等明显抑制前列腺癌细胞的生长、侵袭、转移以及耐药,从而明显延缓前列腺癌患者的疾病进展。然而,当代流行病学研究和meta分析在二甲双胍在前列腺癌发病率中的保护作用方面存在争议。因此,为了进一步阐明二甲双胍在前列腺癌风险中的潜在作用,有必要结合临床数据,设计更加合理的队列研究,探讨二甲双胍的使用是否对前列腺癌患者起保护性作用。材料和方法:本实验主要分为两部分,第一部分回顾性分析2010年1月至2020年7月在陆军军医大学大坪医院泌尿外科确诊为转移性前列腺癌患者,其初始治疗为内分泌治疗,并进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic Castration-resistant prostate cancer,m CRPC）患者;第二部分回顾性分析2008年1月到2020年4月在陆军军医大学大坪医院泌尿外科确诊为转移性前列腺癌患者和局限性前列腺癌并行根治性手术且术后发生生化复发的患者。具体内容如下:1.在m CRPC患者中,首先根据患者2年内是否进展为CRPC,将其分为快速进展组（＜2年）和缓慢进展组（＞2年）;再收集患者的基本信息及临床资料,包括患者年龄、糖尿病病史、二甲双胍服用史、诊断时前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen,PSA）、PSA的最低值及降到最低值时间、睾酮最低值及降到最低值时间、Gleason评分、骨转移数目、碱性磷酸酶、血红蛋白、白蛋白、乳酸脱氢酶、尿酸、胱抑素C,并应用卡方检验比较快速进展组和缓慢进展组组间各因素差异;再用KaplanMeier生存分析对两组间进行单因素分析,得到有统计学差异的自变量,并将有统计学差异的自变量纳入COX多因素风险比例回归模型,评估这些因素是否为CRPC发生的独立危险因素;最后根据这几个独立危险因素建立风险预测模型,并用ROC曲线检测模型的准确性。2.在转移性前列腺癌患者和局限性前列腺癌并行根治性手术且术后发生生化复发的患者中,首先将根据患者是否服用二甲双胍,将其分为实验组（服用二甲双胍）和对照组（未服用二甲双胍）,并收集患者的基本信息及临床资料,再比较患者的基线特征,包括:年龄、初始时前列腺特异性抗原、Gleason评分、病理T分期;最后比较两组间生化复发或去势抵抗性前列腺癌发生时间,前列腺特异性抗原倍增时间（prostate specific antigen double time,PSADT）和PSA最低值。研究结果:在这项研究中,我们最终收集了来自陆军军医大学大坪医院泌尿外科的进展为m CRPC患者118例,转移性前列腺癌患者161例和局限性前列腺癌并行根治性手术且术后发生生化复发的患者31例。我们的结果表明:1.在118例m CRPC的患者中,单因素分析显示,二甲双胍的使用与否与进展为CRPC时间的HR为1.395,但并无统计学意义,而PSA的最低值及降到最低值时间、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、骨转移数目与进展为CRPC时间显著相关（P均＜0.05）;多因素分析显示,PSA的最低值（HR=2.549,95%CI:1.565～4.151,P＜0.01）、PSA降到最低值时间（HR=0.373,95%CI:0.227～0.612,P＜0.01）、骨转移数目（HR=2.393,95%CI:1.292～4.43,P=0.006）、乳酸脱氢酶（HR=1.681,95%CI:1.045～2.703,P=0.032）是CRPC发生的独立危险因素;基于这4个独立危险因素建立风险预测模型,得到方程:PI=1.788 PSA的最低值-1.275降低到PSA最低值时间+0.441乳酸脱氢酶+1.114骨转移数目-1.5,ROC曲线下面积为0.812（95%CI:0.731～0.893,P＜0.01,β=0.041）,敏感度为0.803,特异性为0.718,约登指数为0.521。2.在161例转移性前列腺癌患者中,实验组的无CRPC发生中位时间（22.35月）和中位PSADT时间（4.50月）明显更长于对照组的无CRPC发生中位时间（16.05月）和中位PSADT时间（2.60月）;在31例局限性前列腺癌根治术术后生化复发患者中,实验组术后无生化复发中位时间（22.73月）和平均PSADT时间（4.69月）明显更长于对照组术后无生化复发中位时间（10.73月）和平均PSADT时间（4.30月）。研究结论:我们的研究结果表明,二甲双胍的服用可明显延长局限性前列腺癌根治术术后生化复发时间及平均PSADT时间;相对于服用二甲双胍的转移性前列腺癌患者而言,未服用二甲双胍的转移性前列腺癌患者更易快速进展为CRPC,且二甲双胍联合雄激素剥夺疗法可明显延长转移前列腺癌的CRPC发生时间及平均PSADT时间。因此,我们的结果提示二甲双胍在延缓前列腺癌的进展方面发挥重要的作用。