肠道菌群代谢物3,4-二羟基苯基丙酸通过抑制巨噬细胞促炎活性减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤

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背景:肝脏缺血再灌注损伤(Hepatic ischemia reperfusion,HIRI)是机体休克和肝脏外科手术术后重要并发症。肠道菌群及其代谢产物作为肝损伤发生发展的关键上游调控因素,在HIRI过程中至关重要。为了深入研究肝脏缺血再灌注损伤的发生机理,我们以肠道菌群为出发点,通过研究肠道菌群对HIRI的潜在贡献以寻找有效可靠干预手段。方法:6-8周C57雄性小鼠,采用肝脏缺血再灌注手术(缺血90 min,再灌注6 h)建立HIRI模型。检测HIRI小鼠在不同处理条件下血液生化水平,肝脏病理损伤情况,肝脏炎症程度等。使用16s rRNA测序和代谢组学方法对小鼠粪便进行菌群组成及相关代谢产物分析。利用转录组学和蛋白质组学分析方法研究HIRI背景下宿主细胞通路的改变和相关分子机制。结果:夜晚(ZT12,20:00)小鼠肝脏缺血再灌注手术后肝损伤水平明显高于早晨(ZT0,08:00)进行手术的小鼠,而经过抗生素预处理后HIRI小鼠的昼夜差异被减弱。我们发现肠道菌群代谢产物3,4-二羟基苯基丙酸(3,4-dihydroxyphenylpropionic acid,3,4-DHPPA)的丰度在 ZT0 时显著高于 ZT12 时。3,4-DHPPA通过抑制巨噬细胞组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的磷酸化水平来降低其活性,从而在体内和体外抑制巨噬细胞的促炎反应,减轻小鼠因肝脏缺血再灌注导致的肝损伤水平。结论:本研究发现小鼠HIRI具有昼夜节律性差异,该差异和小鼠肠道菌群代谢物3,4-DHPPA相关,3,4-DHPPA作为一种有益的肠道菌群代谢产物,部分依赖于巨噬细胞和HDAC发挥其抗炎和保护HIRI的作用。
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