急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)是临床上一类常见的呼吸系统疾病综合征，其发病机制错综复杂，死亡率高达40%。目前临床上尚无有效治疗ALI的药物。大量研究证实，炎症在急性肺损伤的发生发展中起着重要的促进作用，瞄准肺部炎症反应，通过药物抑制炎症因子的过度表达已经成为近年来ALI治疗的一个重要研究方向。姜黄素是一类具有显著抗炎活性的天然产物，已有研究证实姜黄素可以通过MAPKs、NF-κB等多条炎症信号通路来抑制炎症反应的发生发展。但是，姜黄素在实际应用中存在成药性上的缺陷，如：在生理pH的水溶液中，化学结构极其不稳定、易水解，导致其在人体内代谢速度快、生物利用度低，极大地影响了姜黄素的应用与发展。
　　本课题组基于对姜黄素的前期文献调研，发现姜黄素的β-二酮结构的活性亚甲基是导致姜黄素结构不稳定的主要原因。本研究中创新性地将具有抗炎活性的天然产物荜茇酰胺与姜黄素进行结构拼合，以叔氨基替代姜黄素的β-二酮活性亚甲基，并对右侧苯环进行多取代基的修饰，设计并合成了29个双羰基姜黄素类似物(5a01-5a29)，并通过酶联免疫吸附法(ELISA)考察了这些类似物的抗炎活性，大部分类似物均具有较好的抗炎活性。MTT实验表明，29个化合物均保留了姜黄素低毒性的特点，在10μM浓度下对小鼠腹腔巨噬细胞(MPMs)无明显细胞毒性。此外，化合物5a27和5a28可以计量依赖性抑制炎症因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和白介素-6(Interleukin6,IL-6)的表达，IC50达到个位数的微摩尔级，并且在生理pH水溶液中保持结构稳定。此外，化合物5a27的口服生物利用度可以达到26.6%，远高于姜黄素。初步的构效关系分析表明：引入甲氧基、羟基、乙酰氧基取代可以显著提高双羰基姜黄素的抗炎活性。进一步的抗炎药理机制研究发现，化合物5a27和5a28抑制炎症反应的机制与MAPKs通路和NF-κB通路的抑制相关。动物实验结果表明，化合物5a27和5a28可以明显降低ALI小鼠的肺组织湿/干重比，下调肺组织中总细胞数和肺组织中炎症因子水平，并有效地抑制ALI小鼠肺水肿症状和肺部的炎症反应。免疫组化分析和病理学检测结果表明，化合物5a27和5a28明显改善了ALI小鼠肺组织中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的浸润现象，相对于LPS组，5a27和5a28组中ALI小鼠的肺组织损伤有明显改善，肺泡结构更健康，肺泡间隔无明显增厚。
　　综上所述，设计并合成了一类结构稳定的双羰基姜黄素类似物。其中，化合物5a27和5a28具有良好的体外抗炎活性、化学结构稳定性和药代动力学特征，深入研究有望开发成为治疗ALI的临床用药。