乳腺微浸润性癌临床病理特征和导管内癌浸润机制的研究

来源 :天津医科大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:zxcfs
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目的探讨乳腺微浸润性癌和导管内癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的临床病理特征、分子分型及预后情况。研究上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和肌上皮表型改变是否参与导管内癌进展到浸润性乳腺癌的进程。方法收集131例乳腺微浸润性癌和451例导管内癌。通过免疫组化检测ER、PR、HER2和Ki67。对微浸润性癌进行临床病理特征的评估,如临床表现,病理特征,分子亚型和临床预后结果,并与导管内癌作比较。以导管内癌和浸润性癌为研究对象,通过免疫组化检测EMT标记物及肌上皮细胞标记物的表达情况。使用TGF-β1诱导乳腺腺上皮表型细胞MCF-7发生EMT,并建立肌上皮表型细胞MDA-MB-231与MCF-7的共培养体系。观察细胞形态学变化,通过QRT-PCR和Western blot检测EMT相关标记物的表达水平,MTT法检测细胞增殖能力的改变,划痕实验和Transwell实验检测细胞迁移及侵袭能力的变化,通过ELISA法检测TGF-β1对共培养上清液MMP-9和IL-6分泌量的影响。结果1、比较乳腺微浸润性癌和导管内癌的临床病理特征,在肿瘤直径、淋巴结转移方面微浸润性癌高于导管内癌;而在年龄、绝经状况、家族史、分子分型方面,两者差异无统计学意义。比较不同分子分型乳腺微浸润性癌与临床病理特征,Her-2过表达型和TNBCs在组织学级别方面较高;而在年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、绝经状况、家族史方面,不同分子分型之间差异无统计学意义。比较不同分子分型导管内癌与临床病理特征,Her-2过表达型和TNBCs在年龄、肿瘤直径、核级别方面较高;而在淋巴结转移、家族史方面,不同分子分型之间差异无统计学意义。2、随访时间自治疗时间起,中位随访时间分别为69和62个月。乳腺微浸润性癌和导管内癌的5年总生存率分别为99.0%和99.2%,微浸润性癌与导管内癌的OS差异无统计学意义。乳腺微浸润性癌和导管内癌的5年无病生存率分别为95.2%和95.9%,微浸润性癌和导管内癌的DFS差异无统计学意义。3、以正常乳腺组织、导管内癌和浸润性癌为研究对象,通过免疫组化检测EMT标记物的表达情况。E-cadherin在正常组织表达较高,在导管内癌组及IDC组表达降低。N-cadherin、Snail、Vimentin、Twist和Zeb1在正常组织中不表达,在导管内癌组及IDC组表达明显增高,差异有统计学意义。4、以正常乳腺组织、导管内癌和浸润性癌为研究对象,通过免疫组化检测肌上皮细胞标记物的表达情况。SMA、p63、Calponin蛋白表达在正常组织和导管内癌中呈阳性表达,在浸润性癌几乎不着色。5、TGF-β1刺激MCF-7细胞诱导发生EMT,部分处理组细胞较对照组发生形态学变化。通过QRT-PCR检测TGF-β1刺激MCF-7后EMT相关标记物mRNA的表达水平,处理组较对照组E-cadherin下调,Vimentin、N-cadherin上调。通过Western blot检测TGF-β1刺激MCF-7后EMT相关标记物蛋白的表达水平,处理组较对照组E-cadherin下调,Vimentin、N-cadherin上调。MTT法发现处理组较对照组细胞增殖没有差异。划痕实验检测TGF-β1刺激MCF-7后,处理组较对照组细胞迁移明显增加。6、TGF-βl影响共培养体系下MDA-MB-231的形态学发生变化。TGF-βl对共培养体系下MDA-MB-231的增殖能力没有影响。TGF-βl增强共培养条件下MDA-MB-231的迁移和侵袭能力。TGF-βl提高共培养条件下MDA-MB-231分泌MMP-9和IL-6的含量。结论总之,乳腺微浸润性癌与导管内癌在临床病理特征及预后方面相似。相比于导管内癌,浸润性癌中间质标记物表达增多、E-cadherin表达缺失和肌上皮表型标记物表达下降。通过TGF-β1的刺激,可以有效促进乳腺癌腺上皮表型细胞的侵袭和迁移能力,也促进乳腺癌肌上皮表型细胞的侵袭和迁移能力。表明EMT和肌上皮表型改变可能参与导管内癌进展到浸润性乳腺癌的进程。
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