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目的GWAS所发现的与肿瘤发生风险相关的SNP位点约90%位于非编码区。研究表明,非编码区SNP位点的不同基因型可以影响其所在调控元件的活性,调节相应靶基因的表达,进而导致不同个体患病风险差异。这样的SNP位点被称为调控型变异。rs6858698位点被报道与慢性淋巴细胞白血病的发生风险相关,它位于CAMK2D基因转录起始位点上游约760bp处。本研究旨在探索rs6858698位点是否属于调控型变异,及其对慢性淋巴细胞白血病易感性的影响。方法本研究通过分析SNP位点所在DNA片段的染色质开放状态和SNP位点处的转录因子结合情况预测该SNP位点的功能活性。然后利用双荧光素酶报告基因系统检测含有rs6858698位点的DNA片段的调控活性。为了进一步研究rs6858698位点在细胞系内的功能活性,利用CRISPR/Cas9系统在HEK293T细胞内构建点突变的稳定细胞株。全转录组测序分析两种不同基因型的细胞株之间的基因表达差异情况。并用实时定量PCR和CRISPR干扰实验对RNA-seq的结果进行验证。结果rs6858698位点所处的染色质片段在体内处于开放状态,并且具有较强的增强子特异的组蛋白修饰信号,如H3K27Ac。双荧光素酶报告基因实验表明rs6858698位点的两种基因型G和C均具有较强的增强子活性,并且rs6858698-C DNA片段的调控活性约是rs6858698-GDNA片段的调控活性的1.69倍。转录组测序分析在两种基因型的细胞中共鉴定出140个差异表达的基因,其中有87个基因表达下调,53个基因表达上调。差异表达基因主要富集在9个生物学过程,5条信号通路,主要与表观修饰相关。结论rs6858698是一个调控型变异,其调控活性具有等位基因特异性。该位点不同的基因型可以影响与表观修饰相关的基因表达,进而影响个体对慢性淋巴细胞白血病的易感性。