【摘 要】
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雌性动物的子宫易受到病原微生物的感染,进而造成生殖紊乱,给畜牧业生产带来巨大的经济损失。双链RNA（double-strand RNA,ds RNA）病毒是一种大多数病毒在生命周期中都会产生的病原相关分子模式物（PAMP）。Poly（I:C）是一种人工合成的ds RNA,通常用作ds RNA病毒感染的模拟物。已有的研究主要集中在子宫内膜上皮细胞对ds RNA病毒的免疫应答作用。而基质细胞对于子宫内
【基金项目】
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四川省科技厅国际交流与合作基金（20GJHZ0131）；
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雌性动物的子宫易受到病原微生物的感染,进而造成生殖紊乱,给畜牧业生产带来巨大的经济损失。双链RNA（double-strand RNA,ds RNA）病毒是一种大多数病毒在生命周期中都会产生的病原相关分子模式物（PAMP）。Poly（I:C）是一种人工合成的ds RNA,通常用作ds RNA病毒感染的模拟物。已有的研究主要集中在子宫内膜上皮细胞对ds RNA病毒的免疫应答作用。而基质细胞对于子宫内膜的功能也至关重要,子宫内膜基质细胞（ESCs）是否能直接产生对病毒感染模拟物Poly（I:C）的应答反应,以及ESCs中的长链非编码RNA（lncRNA）是否参与应答与调控反应仍然是未知的。因此本实验以Poly（I:C）感染的ESCs与对照ESCs为研究对象,采用高通量测序技术和生物信息学分析来鉴定差异表达的lncRNA和mRNA以及相关信号通路,并构建了lncRNA-mRNA调控网络,为进一步探索ds RNA病毒感染子宫的致病机制及其防治策略奠定了理论基础。研究结果如下:（1）10μg/ml的Poly（I:C）刺激ESCs 0、6、12和24小时后的结果显示:IL6和TNFα的表达水平从6h开始随着时间延长显著增加（P<0.05）,并且处理6h后细胞活率没有发生显著变化。因此,选择6h用于后续研究的Poly（I:C）处理时间。（2）经过测序质量控制,共得到100.94Gb Clean Data。总共检测到20494个mRNA,包括4138个新的mRNA。对照组与Poly（I:C）处理组相比,有1311个mRNA显著差异表达（DE）（P<0.05）,其中包括1043个显著上调的mRNA和268个显著下调的mRNA。GO分析显示,这些差异表达的mRNA主要富集的生物学过程有细胞过程、生物调节、单有机物过程、刺激反应和代谢过程等。KEGG分析显示这些差异表达的mRNA主要富集到单纯疱疹感染、细胞因子-细胞因子受体相互作用、癌症相关通路、甲型流感和PI3K-Akt信号通路。（3）总共鉴定到10927个lncRNA,其中差异表达的lncRNA有291个（P<0.05）,包括233个显著上调的lncRNA和58个显著下调的lncRNA。对差异表达的lncRNA进行靶基因预测,共预测到384个顺式靶基因和12745个反式靶基因。GO分析显示,差异lncRNA的靶基因主要富集的生物学过程有细胞过程、单有机物过程、生物调控、生物调控和刺激反应。KEGG分析显示主要富集到癌症相关通路、PI3K-Akt信号通路、内吞作用、核糖体、和亨廷顿病等相关通路中。（4）lncRNA和mRNA调控网络分析显示,7个lncRNA（MSTRG.153189.1、MSTRG.102664.8、MSTRG.39626.1、MSTRG.68469.1、MSTRG.137189.4、MSTRG.32118.5、MSTRG.76080.1）共同靶向大量免疫相关基因（如CCL2、CCL5、IL1、IL6、IFN和ISG15）。其中,两个新的lncRNA（MSTRG.39626.1和MSTRG.137189.4）参与激活的免疫基因数目最多,靶向的差异基因主要富集在细胞因子-细胞因子受体相互作用、流感A应答、趋化因子和PI3K-Akt信号通路。（5）通过siRNA转染试验表明:lncRNA MSTRG.137189.4总体上抑制免疫过程中TLR3、IL6、TNFα、IL1β、CXCL16、ISG20、OASL和OAS2的表达,并具有调节TLR3和ISG20在免疫应激中的平衡的作用;lncRNA MSTRG.39626.1总体上抑制免疫应激过程中TLR3、TRIM69、IRF7和OASL的表达,并抑制免疫应激状态下免疫细胞因子和趋化因子IL6、IL1β、CCL5和CXCL16的表达,还能够调节TLR3的免疫平衡。结果表明,Poly（I:C）刺激兔子宫内膜基质细胞后引起大量mRNA和lncRNA发生显著的变化,主要富集炎症和免疫相关信号通路。Lnc RNA MSTRG.137189.4和MSTRG.39626.1抑制免疫过程中炎症细胞因子的表达,并能够调节TLR3在免疫应激中的平衡,在Poly（I:C）引起的兔子宫内膜基质细胞的免疫应激反应中起着重要作用。
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