研究背景及目的：肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是肺泡表面活性物质体内代谢失衡引起的一种综合症，以肺泡内过碘酸雪夫氏（periodic-acid Schiff，PAS）染色阳性磷脂蛋白类物质的不断沉积为特征，影响肺内气体交换，最终导致呼吸衰竭。起病隐匿，易延误诊断。临床表现无特异性，主要表现为进行性呼吸困难，有10–30%病人无症状。通常根据发病机制的不同将PAP分为三类：先天性（congenital），特发性（idiopathic）和继发性（secondary）。先天性PAP（congenital PAP，CPAP）由基因突变所致。继发性PAP（secondary PAP，SPAP）与暴露因素或系统疾病等继发因素有关。特发性PAP（idiopathic PAP，IPAP）患者体内都有粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体（granulocyte-macrophagecolony stimulating factor autoantibodies，GMAbs）的异常升高， SPAP及CPAP体内GMAbs不升高。目前PAP的诊断没有统一的指南可供参考，国内PAP研究以病例报道多见，大样本的临床资料分析少见，SPAP的病例报道罕见，没有关于SPAP临床特征、继发因素及治疗预后的系统分析。PAP体内GMAbs的研究有重要的临床意义。（1）血清GMAbs可以作为IPAP的诊断指标，有较高的特异性及敏感性。（2）血清GMAbs的测定是鉴别IPAP与CPAP和SPAP的最重要方法。（3）血清GMAbs水平可以预测GM-CSF治疗的临床疗效。目前没有用于诊断IPAP的血清GMAbs的统一检测方法及诊断标准，GMAbs测定在PAP病因及发病机制，监测疾病活动性，反映疾病严重性，预测或监测治疗反应及判断预后等方面的意义都不明确，国内GMAbs的临床研究罕见，未见治疗前后血清及支气管肺泡灌洗液（bronchoavleolar lavage fluid，BALF）中GMAbs的研究。PAP治疗目前方法比较局限，全肺灌洗（whole lung lavage，WLL）目前作为PAP的标准治疗方法，大多数患者需要重复灌洗，部分患者灌洗无效。目前暂无明确指南关于PAP病人给予WLL的治疗指征。WLL是对症治疗，不能根治PAP，且可能出现严重的术后并发症。因此大样本的评价WLL治疗的效果、并发症、安全性有重要的临床意义。基于以上PAP研究现状，本研究首先以大样本的PAP患者为研究对象，研究血清及BALF中的GMAbs抗体的临床意义；然后总结本院5例SPAP患者并文献回顾，分析了163例SPAP患者的临床特征、继发因素及治疗预后；再通过分析本院39例IPAP患者的临床特征，探讨双侧全肺灌洗（bilateral whole lunglavage，BWLL）治疗IPAP的临床疗效及安全性,该研究通过医学伦理委员会批准并获得所有参与者签署的书面知情同意书。第一部肺泡蛋白沉积症患者粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体的临床意义研究目的：1.探索PAP患者体内GMAbs在其诊断、分类方面的临床意义2.探索BWLL治疗对PAP发病基础的影响。3.探索GMAbs在评估PAP疾病严重性中的作用。方法：1. ELISA法检测PAP组（45例）、疾病对照（disease control，DC）组（24例）及健康对照（health control，HC）组（50例）血清中GMAbs水平，用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析血清GMAbs诊断PAP的敏感性及特异性，确立了PAP诊断的临界值（cut-off，CO值）。2. ELISA检测20例次PAP组BWLL治疗前、治疗后7天血清GMAbs的水平，对比治疗前后变化。3. ELISA检测PAP组（26例）及HC组（20例）BALF，对比PAP组及HC组BALF中GMAbs的差异。评估BALF及血清GMAbs与反映PAP疾病严重性各临床指标的相关性。结果：1．PAP、DC及HC三组患者血清GMAbs水平存在显著差异性（F=44.19，P=0.00），PAP组显著高于DC组患者和HC组（P=0.00），DC组与HC组无差异（p=0.94）。ELISA法检测血清GMAbs诊断PAP的CO值为光密度（opticaldensity，OD）0.049，检测PAP的敏感性为87.8％，特异性为100％，DC及HC组无一例阳性，以此CO值5例PAP血清GMAbs阴性，诊断为SPAP。2．20例次的BWLL前后血清GMAbs水平对比，灌洗前血清GMAbs OD值为0.765±0.828，灌洗后7d为0.646±0.592，差异无统计学意义（p=0.21）。3．PAP组BALF中GMAbs水平（OD值0.402±0.496）明显高于HC组（OD值0.012±0.006），p=0.00。血清GMAbs水平与年龄、诊断前症状持续时间、血常规及肺功能，动脉血气各指标无明显相关性。BALF中GMAbs水平与动脉氧分压（PaO2）（r=-0.734，p=0.007）、肺泡动脉氧分压差（P(A–a)O2）（r=0.773，p=0.001）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）（r=-0.712，p=0.033）有明显的相关性。结论：1）血清GMAbs诊断PAP的方法简单、可靠性高，对PAP临床分类有重要意义，应作为临床诊断PAP的一种血清学指标。2）血清GMAbs在PAP灌洗治疗前后无明显改变，提示灌洗不能使PAP改变发病基础。3）BALF中GMAbs水平可作为反映疾病严重性的指标之一。第二部分163例继发性肺泡蛋白沉积症患者临床特征分析目的：探讨SPAP患者临床特征、继发因素、治疗及效果。方法：收集2011年3月至2013年3月广州医学院第一附属医院呼吸内科收治5例SPAP并回顾国内外文献中158例，共分析163例SPAP的临床资料。结果：163例SPAP患者男女比1.05:1，诊断前3天-5年（中位数3个月）出现症状，诊断年龄42岁。103例症状描述完整者示进行性气促66例（64.1％）、咳嗽54例（52.4％），咳痰21例（20.4％），伴发热38例（36.9％）。肺部体征不明显。98例胸部影像资料完整者示58例（59.2％）呈现双肺弥漫分布的磨玻璃样不透明影，10例（10.2％）“地图征”，28例（28.6％）“铺路石征”，28例（28.6％）肺间质浸润。114例资料完整者示确诊方法开胸肺活检（open lungbiopsy，OLB）为30例（26.3％），尸检22例（19.3％），经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy， TBLB）15例（13.2％），BAL18例（15.8％）。继发于血液系统疾病的占44.7％（72/161）、感染22.3％（36/161）、暴露14.3％（23/161）、免疫系统相关9.3％（15/161）、血液系统外恶性肿瘤5％（8/161），药物相关3.1％（5/161），其它继发因素2例。合并肺部感染33例，继发于血液系统疾病者20例（60.6％）合并肺部感染。91例治疗及预后资料完整者示50例（55.0％）治疗有效，40例针对继发因素及对症治疗，14例（35％）有效；51例明确诊断后针对继发因素治疗同时联合全肺灌洗，36例（70.6％）有效，两者对比治疗效果差异显著（2=9.99，P≤0.05）。继发于血液系统疾病者治疗有效率低于其他继发因素相关者（有效率分别为26.5％和87.5％，2=32.10，P≤0.05）。结论： SPAP临床表现及体征无特异性，PAP的典型影像学特征比较少见。血液系统疾病是SPAP的最常见的致病因素。SPAP总的治疗效果差，继发于血液系统疾病者治疗效果最差，针对基础疾病治疗联合全肺灌洗可提高有效率。第三部分39例特发性肺泡蛋白沉积症患者临床特征及全肺灌洗疗效分析目的：探讨IPAP患者临床特征，评价双侧全肺灌洗疗效及安全性。方法：回顾性分析2010年3月至2013年3月广州医学院第一附属医院呼吸内科收治的39例确诊IPAP患者，分析其临床特征，观察双侧全肺灌洗治疗疗效及安全性。结果：39例IPAP患者男女比2.25:1，诊断前症状持续3天-10年（中位数7个月），诊断年龄中位数41岁。32例（82.1％）患者有进行性加重的气促,伴或不伴咳嗽、咳痰，4例以咳嗽咳痰为主要表现，2例以胸闷为主要表现,1例以发热胸痛为主要表现。35例PAP胸部CT示32例（91.4％）有两肺弥漫多发网格状磨玻璃样改变，3例（8.6％）病灶分布不均，32例（91.4％）可见“地图征”，33例（94.3％）形成“铺路石征”。39例患者经支气管镜检查并活检，病理证实PAP。39例患者血清GMAbs为阳性。明确诊断后根据病情需要，31例患者共进行48例次BWLL，全部患者症状有明显改善，治疗前后MMRC评分、PaO2、动脉血氧饱和度（SaO2）、DLCO差异有统计学意义（p=0.00），79.6％（35/44）患者胸部CT改善明显。3例次（6.25％）出现术中术后并发症，其中1例灌洗时出现气胸，1例心率过缓，1例灌洗后发热。随访时间（3~53）个月，随访期内75％（36/48）患者灌洗后无复发征象，4-52个月不复发（中位数22个月），25％（12/48）患者复发，2-43个月有效（中位数6个月）。结论：IPAP以进行性气促为主要表现，胸部影像主要表现为“铺路石征”及“地图征”。经支气管镜肺活检是主要的诊断方法。双侧全肺灌洗治疗可明显改善IPAP的症状、动脉血气、胸部CT及肺功能，疗效确切，并发症少，安全性高。随访提示大部分病人可维持较长的疗效。总结本研究为国内首次以大样本的PAP患者为研究对象，研究血清及BALF中GMAbs的临床意义，采用ELISA法测定了血清的GMAbs水平，指导PAP临床诊断及分类，探索BWLL治疗前后血清GMAbs的变化；同时测定GMAbs在BALF中的水平，研究与健康人之间的差异，评估BALF及血清GMAbs在反映PAP疾病严重性中的意义。本研究总结本院5例SPAP患者并文献回顾，首次系统分析了163例SPAP患者的临床特征、继发因素及治疗预后，再通过分析本院39例IPAP患者的临床特征，探讨BWLL治疗IPAP的临床疗效及安全性。本研究结果显示：1．血清GMAbs诊断PAP的方法简单、可靠性高，对PAP临床分类有重要意义，应作为临床诊断PAP的一种血清学指标。BWLL治疗不能改变IPAP发病基础。BALF中GMAbs水平可作为反映疾病严重性的指标之一2．SPAP临床表现及体征无特异性，胸部PAP的典型影像特征少见。血液系统疾病是SPAP的最常见的致病因素，感染、暴露为常见继发因素。SPAP总的治疗效果差，继发于血液系统疾病者治疗效果最差，针对基础疾病治疗联合BWLL可提高疗效。3．IPAP以进行性气促为主要表现，胸部影像主要表现为“铺路石征”及“地图征”。TBLB是主要的诊断方法。BWLL治疗可明显改善IPAP的症状、动脉血气、胸部CT及肺功能，疗效确切，并发症少，安全性高。随访提示大部分病人可维持较长的疗效。