【摘 要】
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癌症是目前世界上危害人类健康的重要问题之一。目前常用的癌症治疗手段主要有手术治疗、放射治疗以及化学治疗等。其中化学治疗作为最重要的治疗手段之一,适用于多种癌症的治疗,并且能够对转移灶起到很好的治疗效果。然而化疗药物通常具有体内清除快、选择性差和毒性大等缺点,在杀伤癌细胞的同时也会对正常组织产生不可避免的毒性,从而导致严重的全身副作用。因此,如何将化疗药物定向、可控地递送到肿瘤区域对于提高治疗效果和
【基金项目】
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国家自然科学基金(21673037); 江苏省自然科学基金(BK20170078); 江苏省六大人才高峰计划(2015-SWYY-003)
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癌症是目前世界上危害人类健康的重要问题之一。目前常用的癌症治疗手段主要有手术治疗、放射治疗以及化学治疗等。其中化学治疗作为最重要的治疗手段之一,适用于多种癌症的治疗,并且能够对转移灶起到很好的治疗效果。然而化疗药物通常具有体内清除快、选择性差和毒性大等缺点,在杀伤癌细胞的同时也会对正常组织产生不可避免的毒性,从而导致严重的全身副作用。因此,如何将化疗药物定向、可控地递送到肿瘤区域对于提高治疗效果和减轻全身毒性有着非常重要的意义。为了解决以上问题,本文构建了两种基于完整红细胞的药物载体以用于光可控的肿瘤药物递送。本文首先尝试了将不同种光敏剂通过物理吸附或共价接枝的手段修饰在红细胞表面,并对光敏剂的修饰效率、修饰稳定性、光控效果以及对红细胞本身性质的影响等进行了评价,筛选出了两种效果较好的红细胞修饰方法以用于后续实验。本文接下来基于上述策略构建了两种药物递送体系,成功地实现了光控药物递送及肿瘤治疗。在体系1中,我们利用光敏剂焦脱镁叶绿酸a己醚(HPPH)修饰的红细胞装载凝血酶及替拉扎明(最终产物命名为Th/TPZ@HRBCs),Th/TPZ@HRBCs保持了与天然红细胞相同的膜蛋白成分及双凹圆饼状形貌,因此注射到小鼠体内后能够实现超长的体内循环。通过在肿瘤区域施加特定光照,可以触发凝血酶和替拉扎明的快速释放,释放出的凝血酶可以有效诱导血管堵塞以实现饥饿治疗,同时加剧肿瘤区域乏氧并以此进一步促进替拉扎明的治疗效果。在体系2中,我们还通过在红细胞表面修饰光热试剂cypate(一种花菁类染料)和磁性氧化铁纳米颗粒制备了一种近红外光触发的磁靶向红细胞药物载体用于递送一种抗纤维化药物吡菲尼酮(PFD)和人血清白蛋白包裹的阿霉素(DOX@HSA),最终的产物命名为HDPM@CRBCs。HDPM@CRBCs可以通过磁靶向的效果富集到肿瘤区域,并通过近红外光照释放包裹的两种药物。PFD可以抑制肿瘤组织细胞外基质的合成,减轻肿瘤外基质对血管的挤压,从而增加药物的穿透深度,最终实现良好的肿瘤治疗效果。除上述基于红细胞的光控药物载体外,本文还制备了细胞膜响应的光敏脂质体,通过基于细胞膜的光动力作用实现了光控的化疗药物递送。我们发现通过将疏水的光敏剂原卟啉(Pp IX)掺杂到包裹有阿霉素的脂质体的磷脂双分子层中就可以促进阿霉素的细胞核递送。这一策略主要是依赖于Pp IX对细胞膜的高亲和力,使其在接触细胞膜时可以从脂质体转移到细胞膜上。我们证明了这一过程能够促进阿霉素的释放,并使释放出的阿霉素分子顺利进入细胞核。对于耐药癌细胞,细胞膜上过表达的药物外排泵能够不断地将细胞内的药物转运到细胞外。此外,我们发现仅需要温和光照,Pp IX的光动力作用就可以破坏药物外排泵的功能并且促进阿霉素进核。此外,该Pp IX掺杂的纳米脂质体也可以用于顺铂的细胞核递送,对于人非小细胞肺癌细胞A549和耐顺铂的人非小细胞肺癌细胞A549/DDP都具有较好的杀伤效果。总之,本文创新性地将光疗作为一种精准调控手段,通过光疗对细胞膜的调控作用实现了更加准确、有效的药物递送和肿瘤治疗。本文分别从光疗对红细胞膜通透性的调控实现精准的药物递送以及光疗对癌细胞膜的功能和通透性的调控实现增强的治疗效果和肿瘤耐药性的逆转两个方面证明了该策略的可行性和有效性。预期本论文成果将对精准药物递送系统的研究和发展产生重要意义。
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