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肿瘤诱导的免疫抑制是其逃避免疫监视和攻击的重要原因。尽管近年来靶向程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD-1）等的免疫治疗手段可以在一定程度上逆转肿瘤诱导的免疫抑制并取得了较好的治疗效果,但是目前响应率还很低,因此需要进一步阐明肿瘤诱导免疫抑制的细胞和分子机制。越来越多的证据表明神经系统在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。神经内分泌系统是神经系统的重要组成部分,主要由下丘脑-垂体（Hypothalamus-pituitary,HP）组成,可以通过产生激素,如促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormone,ACTH）、促甲状腺激素和催乳素来调节免疫反应。此外,有研究表明,在肿瘤患者中,HP产生的一些下游激素或效应物均显著升高,包括糖皮质激素、雌激素和孕激素等,提示神经内分泌系统和HP可能调节肿瘤免疫,但作用和机制尚不清楚。本研究系统研究了 HP轴在肿瘤诱导的免疫抑制中的作用和机制,发现垂体可以通过产生α-黑色素细胞刺激素（α-Melanocyte-Stimulating Hormone,α-MSH）介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制。主要结果包括:1.肿瘤诱导下丘脑活化和垂体α-MSH产生我们通过构建不同的肿瘤模型来研究下丘脑-垂体轴在肿瘤免疫中的作用,发现小鼠在种植不同的肿瘤细胞后,血清α-MSH浓度显著升高,但垂体产生的其他激素如内啡肽、促甲状腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等均无显著差异。同时,我们发现肿瘤种植导致下丘脑室旁核（paraventricular nucleus,PVH）神经元激活且在垂体中叶负责编码α-MSH生成的蛋白POMC表达显著增强。此外,敲低垂体Pomc表达显著降低荷瘤小鼠血清中α-MSH浓度。该部分结果提示肿瘤可促进下丘脑活化和垂体α-MSH产生。2.α-MSH促进肿瘤生长和抑制抗肿瘤免疫利用立体定位注射shRNA敲低垂体促黑素细胞皮质素原（Proopiomelanocortin,Pomc）表达的小鼠进行皮下荷瘤实验,我们发现与对照组小鼠相比,shPomc组小鼠肿瘤生长速率显著减慢,肿瘤重量显著减轻。此外,在B16F10肺转移模型和LLC原位肿瘤模型中,敲低垂体Pomc表达能够显著抑制肺部转移灶数目和肺部结节数量。接下来,我们通过流式细胞术检测肿瘤中淋巴细胞浸润情况,发现CD4+T、CD8+T、NK和NKT细胞数目显著增加,同时其分泌IFN-γ能力明显增强。进一步研究发现回补α-MSH可以逆转Pomc敲低诱导的抗肿瘤免疫增强和抑制肿瘤生长的效果。该部分结果表明α-MSH通过抑制抗肿瘤免疫促进肿瘤生长。3.α-MSH促进肿瘤诱导的髓系造血在不同的肿瘤模型中,我们发现敲低垂体Pomc表达可以抑制肿瘤相关髓系细胞（Tumor-associated myeloid cells,TAMCs）的募集,如髓系来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）和肿瘤相关的巨噬细胞（Tumor-associated macrophages,TAMs）,并且减少骨髓造血祖细胞的数目。此外,回补α-MSH可以逆转Pomc敲低所导致肿瘤诱导的髓系造血被抑制的现象。该部分结果表明垂体产生的α-MSH促进肿瘤诱导的髓系造血。4.α-MSH通过诱导髓系造血抑制抗肿瘤免疫我们进一步研究α-MSH是否通过诱导髓系造血介导肿瘤免疫抑制。在LLC肿瘤模型中,我们发现使用抗Gr-1抗体或者抗DR-5抗体清除MDSCs后,敲低Pomc表达不能进一步抑制LLC肿瘤生长或增强抗肿瘤免疫,说明α-MSH对肿瘤生长的促进作用依赖MDSCs。另外,在MC38肿瘤模型中,我们发现同时清除TAMs和MDSCs后,敲低Pomc表达不能进一步抑制MC38肿瘤生长或增强抗肿瘤免疫。这些结果表明,垂体产生α-MSH通过TAMCs抑制抗肿瘤免疫。5.α-MSH通过STAT3信号通路促进髓系造血我们进一步研究α-MSH促进髓系造血的作用机制。我们发现α-MSH处理可以促进骨髓造血祖细胞数目增多、LSKs增殖以及Gr-1+CD 11 b+髓系细胞积累。体外实验中,我们发现α-MSH处理骨髓Lin-细胞能够促进STAT3的活化及下游转录因子Cebpβ和Spil的上调。该部分结果表明α-MSH通过STAT3信号通路促进髓系造血。6.肿瘤患者血清中α-MSH水平升高并与循环的MDSCs呈正相关最后,我们探讨了α-MSH临床相关性。我们发现非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）患者和恶性头颈癌（Head and neck cancer,HNC）患者血清中α-MSH浓度显著高于健康志愿者。同时我们还发现NSCLC患者外周血α-MSH浓度与外周血中PMN-MDSCs或M-MDSCs的百分比呈正相关,而HNC患者外周血α-MSH浓度仅与PMN-MDSCs的百分比呈正相关。该部分结果提示肿瘤患者α-MSH浓度升高,并与循环MDSCs相关。综上所述,我们的研究发现肿瘤通过诱导下丘脑PVH神经元激活和垂体α-MSH产生而促进肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制,从而揭示了一条新的介导肿瘤免疫抑制的下丘脑-垂体-骨髓（hypothalamic-pituitary-bone marrow,HPB）神经内分泌通路。