【摘 要】
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细菌对抗生素产生耐药性是当前一个重大的全球卫生安全问题,国内外大量科研工作者致力于寻找能够取代抗生素的新型抗菌药物。天然抗菌肽或人工合成的纳米颗粒能够通过物理扰动细胞膜的方式实现杀菌,不易引发耐药性。然而,抗菌效率低和细胞毒性等缺点限制了其临床应用。本论文基于对多肽及纳米粒子与细胞膜发生界面相互作用的动力学过程研究,开发了以多肽和纳米粒子为基础的高效低毒抗耐药菌药物和策略,并揭示了其膜作用机制。我
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细菌对抗生素产生耐药性是当前一个重大的全球卫生安全问题,国内外大量科研工作者致力于寻找能够取代抗生素的新型抗菌药物。天然抗菌肽或人工合成的纳米颗粒能够通过物理扰动细胞膜的方式实现杀菌,不易引发耐药性。然而,抗菌效率低和细胞毒性等缺点限制了其临床应用。本论文基于对多肽及纳米粒子与细胞膜发生界面相互作用的动力学过程研究,开发了以多肽和纳米粒子为基础的高效低毒抗耐药菌药物和策略,并揭示了其膜作用机制。我们首先开发了一种新型的光电压瞬态实验技术,实现了膜界面动力学过程的实时、无标记、非侵入分析。结合该技术与其它实验手段,我们开发了三种杀菌药物或策略并分别探讨了其杀菌机制。(1)合成的碳量子点对多种临床菌株甚至耐药菌株表现出广谱杀菌活性,且生物毒性较低。碳量子点会吸附于膜上,对膜结构造成扰动,最终导致膜的破裂。(2)结合临床可用药物多粘菌素(PMB)与氧化石墨烯纳米片(GO)制备而成的PMB-GO杂化材料有效降低了 PMB的临界工作浓度。该材料的细胞膜活性对脂分子成分具有依赖性,是其高杀菌效率、低细胞毒性出现的原因。(3)设计制备的具有金字塔微结构表面的p-n结半导体基底实现了在可见光作用下高效杀菌。金字塔微结构对细菌外壁的物理破坏及光生电子对细胞膜基本生物过程的干扰是该固体基底实现杀菌的主要原因。本论文开发了对细胞膜界面动力学过程进行实时追踪的有效研究手段,设计制备了三类具有物理攻击细胞膜模式的新型抗菌药物或策略,并分别探讨了其细胞膜作用过程或杀菌机制。本工作对深入理解细胞膜与纳米物质的界面相互作用过程及分子机制具有重要意义,为开发高效低毒的抗耐药菌药物提供了备选途径。
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