目的:探讨雷帕霉素(RAP)对X-射线宫内照射诱导大脑皮质发育畸形(MCD)模型大鼠老年期认知损害及行为学的影响,为进一步研究MCD的发病机制及早期干预、治疗打下基础。方法:(1)将6只健康妊娠17天的SD(E17)大鼠随机分配为3组,即正常组、二甲基亚砜(DMSO)注射的175cGy X-射线照射组(DMSO组)、RAP治疗的175cGy射线照射组(RAP组)各2只,各孕鼠所生鼠一代(F1)饲养至老年期(满18月龄)后作为实验对象;(2)行为学观察:采用视频监控自然光线下进行连续24小时录像,对治疗前、治疗中、及治疗后期间监控,持续3月,抽取其中30天,每天抽取10小时,人工观察分析大鼠活动、饮水、摄食、昼夜节律及是否有自发性癫痫发作等;(3)水迷宫实验:通过Morris水迷宫(MWM)测定大鼠药物治疗前后的定位航行及空间探索实验,比较大鼠空间学习记忆能力的变化。(4)实验动物于实验终止后或死亡后取脑组织,观察大鼠脑大体标本,进行巨检标本采图,对脑组织分别进行冰冻切片,行Nissl染色分析。结果:(1)行为学观察:药物治疗前、治疗中及治疗后三月期间,老年大鼠活动性较青年均减少,正常组无自发性癫痫发作,MCD大鼠较正常组夜间活动多(洗脸、舔毛、搔痒等动作较多,追逐、打架行为频繁)。随着鼠龄的增加,活动逐渐减少,行动变缓等情况。治疗前,DMSO组、RAP组≤2级(Racine分级)的癫痫发作次数较正常组多,药物治疗后RAP组癫痫发作次数减,整个实验过程中未见典型的Racine分级三级及其以上的自发性癫痫发作。(2)MWM药物治疗前定位航行实验:3组大鼠随着训练天数的增加,逃避潜伏期逐渐缩短,DMSO组、RAP素组逃避潜伏期较正常组延长,差异具有统计学意义(p<0.05),DMSO组与RAP组比较差异无统计学意义;药物治疗后:DMSO组、RAP组逃避潜伏期仍较正常组延长,差异有统计学意义(p<0.05)。DMSO组与RAP组相比,逃避潜伏期无明显差异,药物治疗后各组逃避潜伏期与药物治疗前比较差异无统计学意义。空间探索测定:药物治疗前DMSO组、RAP组穿越平台次数、目标象限时间比明显少于正常组(p<0.05),DMSO组与RAP组比较无差异;药物治疗后RAP组、DMSO组目标象限时间比、穿越平台次数较正常组减少(p<0.05),RAP组与DMSO组比较无差异。正常组、DMSO组、RAP组治疗后与治疗前比较无差异。(3)大体标本及病理学分析:DMSO组、RAP组脑体积较正常组减小,以大脑半球缩小明显,四叠体暴露。冠状切面观察:胼胝体可见缺失,皮质变薄;切片过程中,3组均可见脑组织多发白色钙化点,主要分布于白质。Nissl染色:DMSO组、RAP组大鼠与正常组比较六层皮质变薄,皮质结构紊乱,纵向、横向皮质层次分界模糊,细胞排列紊乱、稀疏,皮质内及皮质下组织可见大小不等的神经元异位结节。RAP组、DMSO组可见海马结构异常,连续性中断,CA 1、CA 2区可见数量、大小不等的异位结节。海马结构可见神经元分散现象。根据FCD分级:RAP组、DMSO组均可见有皮层异位结节,胼胝体缺失、海马异常,FCD分型为FCDⅠ-Ⅱ型。结论:(1)X-射线宫内照射E17大鼠能较好的模拟人类MCD,具有脑皮质结构紊乱、室管膜下结节、海马结构异常、认知损害及行为学改变等特点。(2)X-射线诱导的MCD大鼠老年期具有出现认知能力功能早,认知损害严重的特点。(3)RAP对MCD模型大鼠老年期具有保护作用,改善行为学表现及低级别的癫痫发作,但不能改善认知损害及逆转病理学损害。