RIG-Ⅰ是RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ like receptors,RLRs）家族成员,该家族由RIGI、MDA5（Melanoma differentiation-associated gene 5）和LGP2（Laboratory of genetics and physiology 2）组成,是感染期间识别病毒双链RNA的先天免疫受体。宿主免疫受体识别病毒产物后,会通过非自身分子模式（称为病原体相关分子模式,pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）来启动抗病毒免疫。这种识别启动了信号级联反应,诱导细胞内的先天性免疫防御和炎症反应。具体来说,RIG-Ⅰ与PAMP RNA（激动剂）结合后即被激活,通过与线粒体抗病毒蛋白（mitochondrial antiviral signaling,MAVs）相互作用,启动了一个信号级联反应,最终导致干扰素（interferon,IFN）和细胞因子的产生。RIG-Ⅰ信号传导对于控制许多RNA病毒的感染至关重要。最近的研究指出RIG-Ⅰ中的一些突变（C268F/E373A/Q517H）会导致罕见的免疫遗传性疾病Singleton-Merten综合征（Singleton-Merten syndrome,SMS）。在临床诊断中已报道了SMS RIG-Ⅰ的可变表型,主要表现为牛皮癣,肢端骨溶解和青光眼,并伴有牙齿发育异常和肌腱断裂的严重病例。非经典SMS RIG-Ⅰ突变体,例如C268F和E373A受体突变位于HEL1（helicase1）—RNA结合于基序I和II上的ATPase裂隙内,形成一类ATPase缺陷的RIG-Ⅰ变体,从而造成错误识别自身RNA。而RIG-Ⅰ功能获得突变体的新基因型（Q517H）与RIG-Ⅰ的ATP结合和水解功能无关,并且与前两种突变相比,Q517H突变导致更严重的SMS表型。但是,Q517H RIG-Ⅰ介导的自身免疫性疾病的分子机制目前尚不清楚。本论文通过采用氢氘交换质谱（hydrogen deuterium exchange mass spectrometry,HDX-MS）、磁镊（magnetic tweezer,MT）以及生物实验等手段研究对比野生型WT RIG-Ⅰ和突变型Q517H RIG-Ⅰ的分子行为,探究该突变是如何促进异常干扰素产生的组成型信号转导的。我们的研究将RIG-Ⅰ的激活过程进行生物大分子可视化成像分析,显示其具有精密的程序性。正常生理条件下,WT RIG-Ⅰ处于自抑制状态,其中CARDs（caspase activation recruitment domain）结构域通过CARD2-HEL2i闩锁被抑制。在与PAMP RNA结合后,RIG-Ⅰ的解旋酶结构域诱导构象变化,从而释放CARDs,引发下游信号传导。与PAMP RNA（3p10l）不同,作为自身RNA代表的Cap2-10l因为具备m7G帽和N1、N2-2’-O-甲基化结构,能够被识别,削弱了其与WT RIGI的结合亲和力,因此引起较弱的CARDs释放,继而可能造成受体下游信号的减弱和延迟。但是,功能获得突变Q517H使RIG-Ⅰ无法校正识别病毒RNA和自身RNA,从而恢复对CARDs的释放。对于Q517H RIG-Ⅰ来说,由于apo状态CARD2-HEL2i闩锁门松动,CARDs已经呈现部分开放趋势。初始能量较高的Q517H RIGI可恢复与Cap2-10l RNA的强结合,从而实现与PAMP RNA作用相似的CARDs的有效释放,进而激活下游信号通路,激起机体不必要的免疫反应,导致异常的I型干扰素水平的发生。综上所述,由于Q517H突变导致RIG-Ⅰ的门控机制CARD2-HEL2i已经部分松动,CARDs从自抑制状态呈现部分张开趋势,导致自身RNA的刺激也可使其有效应并激活下游信号通路,阐述了Q517H RIG-Ⅰ造成干扰素异常表达进而导致SMS的分子机制。