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目的：大量研究表明吸入性麻醉药异氟醚可致实验动物认知功能损伤,然而其发病机制尚不完全清楚。神经调节蛋白1(Neuregulin-1, NRG1)是一种通过激活ErbB受体酪氨酸激酶发挥作用的表皮生长因子家族成员之一,在海马神经元发育和突触可塑性中发挥重要作用。NRG1主要是通过与微清蛋白(parvalbumin, PV)中间神经元上的ErbB4受体结合调节神经递质的释放,进而控制锥体神经元的兴奋性,维持正常认知功能。ErbB4受体异常可致PV和谷氨酸脱羧酶67(glutamic acid decarboxylase 67, GAD67)表达水平显著下降。因此,我们推测NRGl-ErbB4信号通路异常是异氟醚吸入诱导老年小鼠认知功能损伤的机制之一。本研究探讨海马NRG1-ErbB4信号通路在异氟醚吸入诱导老年小鼠认知功能损伤中的作用,并观察海马PV和GAD67的表达变化。方法：第一部分：20只14月龄C57BL/6小鼠进行侧脑室置管,恢复7天后随机均分为5组(n=4)：O h组、0.5 h组、1h组、12 h组、24 h组,分别在侧脑室注射NRG1-β1(10μM)前、注射后0.5 h、1h、2 h、24 h取小鼠海马组织,采用Western Blotting法检测ErbB4和p-ErbB4的表达水平。第二部分：90只14月龄C57BL/6小鼠随机均分为5组(n=18)：对照(Control)组、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)(Vehicle)组、异氟醚(Isoflurane)组、NRG1-β1 (NRG1类似物)处理(Isoflurane+NRG1-β1)组及NRGl-β1和AG1478 (ErbB4磷酸化抑制剂)处理(Isoflurane+NRG1-β1+AG1478)组。Control组,吸入100%氧气2 h：Vehicle组,侧脑室置管7天后吸入100%氧气2 h；Isoflurane组、Isoflurane+NRGl-β1组及Isoflurane+NRG1-1β+AG1478组均于侧脑室置管7天后吸入1.5%异氟醚2 h。各组取10只小鼠在吸入气体后24 h进行旷场实验(op.en field test,OFT)和条件恐惧性实验(fear conditioning test,FCT)测试；Vehicle组、Isoflurane组、Isoflurane+NRG1-β1组及Isoflurane+NRG1-β+AG1478组分别在每天进行行为学测试前1 h侧脑室注射DMSO、DMSO、NRG1-β1、NRG1-β1和AG1478。各组剩余的其他8只小鼠则不进行行为学测试,于吸入气体后48 h取海马组织,采用ELISA法检测海马NRG1浓度,Western Blotting检测海马ErbB4、p-ErbB4.PV和GAD67表达水平,免疫荧光法标记海马ErbB4、PV和GAD67蛋白表达。结果：侧脑室注射NR1-β10.5 h后,小鼠海马组织p-ErbB4水平开始升高,1 h达高峰,可持续24 h(P<0.05)。OFT中,各组间小鼠运动总距离和中心区域活动时间差异均无统计学意义。FCT中,与Control组相比,Isoflurane组小鼠环境诱发僵直时间显著下降(P<0.05)；与Isoflurane组相比,Isoflurane+NRG1-β1组小鼠环境诱发僵直时间显著升高(P<0.05)；与Isoflurane+NRG1-β1组相比,Isoflurane+NRGl-D1+AG1478组小鼠环境诱发僵直时间显著降低(P<0.05)；各组间小鼠声音诱发僵直时间差异无统计学意义(P>0.05)。ELISA检测结果显示,异氟醚吸入小鼠海马组织中NRG1蛋白表达显著下降(P<0.05)。免疫荧光结果显示,海马组织中的ErbB4主要在GAD67阳性神经元上表达；大约82.73±11.37%PV阳性神经元表达ErbB4,63.73±10.05% ErbB4阳性神经元表达PV.Westem Blotting和免疫荧光结果显示,与Control组相比,Isoflurane组小鼠海马组织中P-ErbB4.PV和GAD67水平显著下降(P<0.05)；与Isoflurane组相比,Isoflurane+NRG1-β1组小鼠海马组织中p-ErbB4.PV和GAD67水平显著升高(P<0.05)；与Isoflurane+NRG1-β1组相比,Isoflurane+NRG1-p1+AG1478组小鼠组织中P-ErbB4、PV和GAD67水平显著下降(P<0.05)；结论：海马PV中间神经元上的NRG1-ErbB4信号通路障碍在异氟醚吸入致老年小鼠海马依赖的认知功能损伤中发挥重要作用,且可能与PV和GAD67的表达下降有关。