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目的随着现代社会的经济发展,人民生活水平的提高,肥胖已成为常见的能量代谢障碍性疾病。近年肥胖的发病率在我国逐年递增。肥胖易引起多种并发症（如糖尿病、心脑血管疾病、高血脂及癌症等）,加速衰老和死亡。肥胖发病因素十分复杂,肥胖及其代谢紊乱已成为当今研究热点。神经肽Y（Neuropeptide Y,NPY）是一种由36个氨基酸组成的单链多肽,广泛分布于中枢及外周神经系统,NPY具有多种生物学活性,尤其在能量平衡调控中具有重要作用。在中枢,NPY主要分布于下丘脑弓状核（Arcuate nucleus,ARC）,ARC位于第三脑室底部,毗邻室周器正中隆起,主要参与摄食、心血管活动、内分泌等调控,在胃肠功能调控中也扮有重要角色。但NPY在下丘脑ARC是否参与胃动力和摄食调控,尤其是否参与肥胖的胃动力和摄食调控的调控,仍未见报道。本研究采用分子生物学（Western Blot）、荧光免疫组织化学染色、放射性配体受体结合研究、单细胞外放电及在体胃运动记录等方法,观察微量注射NPY对下丘脑ARC接收胃传入信息神经元放电活动的影响,以及对大鼠在体胃运动、胃排空、摄食的影响及其潜在机制,并分析和比较这些效应在正常与肥胖大鼠间的差异,目的是完善肥胖发生的中枢机制,为肥胖等能量代谢相关疾病的防治提供新的研究思路。方法（1）健康雄性5周龄SD（Sprague-Dawley）大鼠,体重135±5 g,通过给予45%脂供能高脂饲料饲喂6周,构建营养性肥胖模型大鼠。造模期间每周定期观察大鼠体重,饲喂结束后体重超过普通饲料喂养大鼠体重20%视为肥胖大鼠。（2）采用单细胞外放电记录,观察并比较下丘脑ARC微量注射NPY及NPY-1R拮抗剂GR231118对正常和肥胖大鼠下丘脑ARC胃牵张敏感（Gastric Distension,GD）神经元放电活动的影响;（3）采用核团置管及核团微量注射药物等方法,观察和比较下丘脑ARC微量注射NPY对正常及肥胖大鼠胃运动、胃排空、摄食（标准、高脂、高糖以及高蛋白饲料）的影响;（4）采用Western Blot和荧光免疫组织化学染色技术,观察正常和肥胖大鼠下丘脑ARC NPY及NPY-1R蛋白和免疫阳性细胞的表达;（5）采用放射性配体受体结合分析,分析正常和肥胖大鼠下丘脑ARC NPY配体与NPY-1受体结合力的异同。结果（1）NPY对下丘脑ARC胃牵张敏感神经元放电活动影响本研究发现,下丘脑ARC内分布有GD神经元,包括胃牵张抑制性（GD-I）神经元和胃牵张兴奋性（GDE）神经元;在正常和肥胖大鼠,下丘脑ARC微量注射NPY,可兴奋大部分（正常大鼠,61.70%:肥胖大鼠,67.57%）GD-I神经元（P<0.05）,大部分GD-E神经元（正常大鼠,60.81%:肥胖大鼠,69.13%）则被抑制（P<0.05）;若预先注射NPY-1R拮抗剂GR231118,可完全阻断NPY对下丘脑ARC GD神经元的抑制或兴奋效应（P<0.05）;在肥胖大鼠,NPY对GD神经元（GD-E/GD-I）的抑制/兴奋效应显著强于正常大鼠（P<0.05）。（2）下丘脑ARC微量注射NPY对大鼠在体胃运动的影响研究结果显示,下丘脑ARC微量注射NPY,正常和肥胖大鼠胃运动幅度（P<0.05）和胃运动频率（P<0.05）均显著增加;若ARC微量注射NPY+GR231118混合液,可完全阻断NPY促大鼠胃运动幅度（P<0.05）和频率（P<0.05）作用;胃运动指数（MI%）分析研究发现,正常和肥胖大鼠MI%均显著增加（P<0.05）,虽然与正常大鼠相比,肥胖大鼠胃运动指数（MI%）无明显差异（P>0.05）,但肥胖大鼠MI%升高率较正常大鼠更为显著（P<0.05）。（3）下丘脑ARC微量注射NPY对大鼠胃排空的影响研究结果显示,下丘脑ARC微量注射0.3μg/0.5μl NPY,正常（P<0.05）和肥胖大鼠（P<0.05）的胃排空显著增加;NPY-1R阻断剂GR231118可完全阻断NPY对正常（P<0.05）或肥胖大鼠（P<0.05）胃排空的促进作用;NPY在下丘脑ARC对肥胖大鼠胃排空的促进较正常大鼠更为显著（P<0.05）。（4）下丘脑ARC微量注射NPY对大鼠不同饲料摄入的影响在胃动力实验研究中发现,ARC NPY对大鼠摄食也有显著影响。随之进一步研究发现,下丘脑ARC微量注射NPY,大鼠0-2 h的标准饲料（P<0.05）或高脂饲料（P<0.05）摄入量显著增加,但2-4 h摄食量无显著改变（P>0.05）;下丘脑ARC微量注射NPY,大鼠高糖饲料或高蛋白饲料的摄入均无显著改变（P>0.05）;若ARC微量注射NPY+GR231118混合液,可完全阻断NPY在对大鼠的促食效应（P>0.05）;与正常大鼠相比,肥胖大鼠0-2h的摄食量显著升高（P<0.05）,且下丘脑ARC微量注射NPY对肥胖大鼠0-2 h摄食量的促进效应更为显著（P<0.05）。（5）下丘脑ARC NPY和NPY-1R免疫阳性神经元的表达荧光免疫组织化学研究显示,在正常大鼠和肥胖大鼠下丘脑ARC内均有NPY及其受体NPY-1R免疫阳性神经元的表达;且与正常大鼠相比,肥胖大鼠下丘脑ARC内NPY及NPY-1R免疫阳性神经元的数量显著增多（P<0.05）。（6）下丘脑ARC NPY和NPY-1R蛋白的表达Western Blot研究结果显示,正常及肥胖大鼠下丘脑ARC内均有NPY及NPY-1R蛋白表达,且肥胖大鼠下丘脑ARC内NPY或NPY-1R蛋白表达量显著高于正常大鼠（P<0.05）。（7）下丘脑ARC NPY配体与NPY-1受体结合力研究放射性配体-受体结合力研究显示,与正常大鼠相比,肥胖大鼠下丘脑ARC内NPY-1R与配体NPY特异性结合活性显著升高（P<0.05）。结论下丘脑ARC内有接收来自于胃的感觉传入信息、且对NPY有应答的神经元;在ARC,NPY可通过NPY-1受体通路参与GD神经元兴奋性、胃运动、胃排空及选择性摄食的调控,且该调控效应在肥胖大鼠更为显著,这可能与肥胖大鼠ARC内NPY或NPY-1受体表达增加有关,也可能与肥胖大鼠ARC内NPY与NPY-1R结合力升高有关。