【摘 要】
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Kir通道是在各种组织中广泛分布的一种钾离子通道,具有维持肾脏钾分泌、维持静息膜电位及调控动作电位波形、调节心律及神经元兴奋性、维持肾脏及神经胶质的钾稳态、调节细胞代谢状态和胰岛素分泌、细胞保护及维持血管张力等重要的生理作用，而其家族所有通道的功能均受细胞膜磷脂PIP2的调控。尽管Kir家族各个通道的功能都受PIP2调节，但是每种通道与PIP2的亲和力又不尽相同，其中Kir2.1、Kir3.1及K
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Kir通道是在各种组织中广泛分布的一种钾离子通道,具有维持肾脏钾分泌、维持静息膜电位及调控动作电位波形、调节心律及神经元兴奋性、维持肾脏及神经胶质的钾稳态、调节细胞代谢状态和胰岛素分泌、细胞保护及维持血管张力等重要的生理作用，而其家族所有通道的功能均受细胞膜磷脂PIP2的调控。尽管Kir家族各个通道的功能都受PIP2调节，但是每种通道与PIP2的亲和力又不尽相同，其中Kir2.1、Kir3.1及Kir6.1三种调控较为明显，实验研究发现，三者对PIP2的亲和力依次降低，然而影响PIP2与通道亲和力的分子机制目前并不是十分清楚。本文以Kir2.1和Kir3.1通道的三维精细结构为基础，采用序列比对、同源模建、分子动力学模拟、分子对接等研究方法，以Kir通道动力学特征和PIP2与Kir通道的相互作用为切入点，综合研究了PIP2对Kir2.1、Kir3.1、Kir6.1三种Kir通道的调控机制。本文的主要工作为：一、PIP2对Kir2.1、Kir3.1、Kir6.1的调控作用是通过与通道发生分子间弱相互作用实现的。同时，PIP2与三者的结合能力满足Kir2.1>Kir3.1>Kir6.1的关系，与相关实验现象相一致。二、PIP2与三种通道的作用位点由通道的电荷分布和通道的整体结构共同决定；DE Loop和G Loop两部分的高度同源性是Kir家族通道都受PIP2调控的重要原因，而LM Loop部分的差别导致Kir2.1、Kir3.1、Kir6.1与PIP2亲和力存在差异。三、Kir2.1的R218Q致病突变除了通过影响PIP2与通道的相互作用而使通道失活外，还有可能通过导致G Loop的构象发生改变而直接使通道丧失功能。四、解释了在Scott Pegan等的结晶实验中无法结晶出Kir2.1/R218Q通道结构却可以得到丧失功能的Kir2.1/R218QandT309K通道结构的原因。五、通过突变研究发现Kir2.1的241-253序列对应结构域可能是PIP2与通道相互作用的重要传递环节。
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