多样性导向合成(diversity-oriented synthesis, DOS)概念最初由Schreiber于2000年提出,其合成是从简单的起始原料出发,以简便易行的方法,合成结构多样、构造复杂的“类天然产物”(natural product-like)集合体,它的合成策略遵循正向合成分析法(forward-synthetic analysis),在合成过程中尽量引入多样化的官能团,构建不同的分子骨架,并希望最终建立的小分子化合物库,涵盖尽可能多的化学多样性(包括密集的手性官能团、丰富的立体化学和三维结构、以及多样性的化合物骨架),再对它们进行生物学“高通量”(high-throughput)筛选,DOS的筛选目标并不是针对某一类特定的生物靶标,而是为各种靶标寻找新的配体,进而分析细胞和生物体的功能,发现大分子相互作用的“接线图”。本论文围绕多样性导向合成杂环化合物,分为以下五章。1.多样性导向合成的研究进展：简要综述了从简单的起始原料出发,经Friedel-Crafts反应、Diels-Alder (DA)反应、环加成反应、共轭加成反应或自由基反应等进行合成结构多样、构造复杂的“类天然产物”。以及多样性导向合成策略在a-氨基酸衍生物、多肽类化合物、天然产物、生物活性药物分子、芳香、脂肪杂环类化合物的合成和在化学遗传学中的应用。本章参考文献121篇。2.三组分多米诺反应合成哌嗪骨架化合物：哌嗪是杂环化合物里最重要的结构之一,该骨架存在于很多天然产物中；哌嗪骨架类衍生物,具有广泛的药理活性,因此,其骨架衍生物的合成受到很多药物合成工作者的青睐。在总结近些年关于哌嗪骨架合成进展的基础上,我们发展了利用多样性导向合成策略,合成双取代的哌嗪骨架结构衍生物的方法。由于采用了三组分多米诺反应,使得该方法具有操作简单、方便以及原子经济的特点,此外合成方法还适合于规模合成应用。底物适用范围广,利用此方法合成了58种新的双取代的哌嗪衍生物,其中一个化合物用X-光衍射测定了晶体结构。3.多样性导向合成噻二唑并嘧啶酮：本章由芳香羧酸在三氯氧磷中和氨基硫脲反应,制得2-氨基噻二唑骨架结构衍生物,然后经过结构组装,在甲酸-五氧化二磷催化下,2-氨基噻二唑骨架结构衍生物与氰乙酸乙酯反应,生成目标产物噻二唑并嘧啶-5-酮骨架结构衍生物。此一锅合成法新奇而高效,是集[3+3]环加成作用,亚胺还原,脱去氨基一系列的串联反应。2-氨基噻二唑骨架结构衍生物与丙炔酸酯在乙醇中反应,可以合成了噻二唑并嘧啶-7-酮骨架结构。共合成了25种新化合物,其中三种化合物用X-光衍射测定了晶体结构。4.噻(二)唑并嘧啶羧酸衍生物的多样性导向合成：本章由制得的2-氨基噻二唑骨架结构衍生物为原料,与DMAD,在乙二醇二甲醚为溶剂的反应条件下,用超声波清洗器辐射超声波进行反应,我们得到了产物7-氧代-7H-噻(二)唑并嘧啶-5-羧酸甲酯骨架衍生物。但是,5-氧代-5H-噻(二)唑并嘧啶-7-羧酸甲酯骨架衍生物没有得到。17个新化合物被合成,其中两种化合物用X-光衍射测定了晶体结构。5.二羰基化合物与丁炔二酸二酯的多样性导向合成：本章使用安息香类化合物为原料,与DMAD,三苯基膦为催化剂的反应条件下,用超声波促进反应,得到了几种(2*S5*S)-2,5-二氢-4,5-二芳基呋喃-2,3-二羧酸二甲酯产物;使用二羰基化合物为原料,与DMAD, DABCO为催化剂的条件下,用超声波促进反应,得到了一系列多取代苯衍生物；使用二羰基化合物为原料,与DMAD, DABCO和甲醇钠为催化剂的条件下,用超声波促进反应,得到了一些吡喃酮衍生物。本章共合成26种新化合物,其中三种化合物用X-光衍射测定了晶体结构。