论文部分内容阅读
精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）是一种常见且具有高致残率、易复发等特点的重性精神疾病,造成了严重社会问题。目前用于治疗精神分裂症的药物在患者改善阴性症状、认知功能障碍、减少副作用等方面仍然具有非常大的局限性。精神分裂症的发病机制目前尚未阐明清晰,但近年来越来越多的证据表明磷酸二酯酶（PDE）基因家族成员在精神分裂症的病因学和治疗中扮演很重要的角色。精神分裂症与细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）水平过低有密切联系,第2信使在细胞内普遍存在且广泛地参与调节细胞内的各种功能,如视觉,记忆,学习和免疫应答等。PDEs是降解cAMP和cGMP的关键酶,因此PDE抑制剂可通过非受体依赖性机制,抑制cAMP和cGMP的水解使之达到正常水平范围,以达治疗精神分裂症的效果。目前哺乳动物不同的组织中存在着11个PDEs家族,PDE10A在大脑纹状体中的高表达,提示其参与纹状体功能障碍相关疾病的发病过程。临床证据表明,选择性地抑制PDEs家族中的PDE10A可以改善精神分裂的阴性症状和认知功能障碍。我们前期应用GBB三组分反应所合成的8-氨基咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物与José等人报道的PDE10A抑制剂骨架相似,因此我们测试了这系列化合物的PDE10A抑制活性,发现了一个活性较优的苗头化合物RJ-1(IC50=447nM)。在充分分析PDE10A蛋白与现有抑制剂的结合模式基础上,我们对苗头化合物RJ-1进行了系统的结构改造、优化和生物活性评价,主要分为咪唑并吡嗪骨架和嘌呤骨架两大类。最终发现了体外活性较好、精神分裂症动物模型体内有效的选择性PDE10A抑制剂67(IC50=38nM)、71(IC50=71nM)。在GBB三组分反应合成8-氨基咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物过程中,我们又发现了钯催化C-H芳基化合成二氮辛杂环化合物的有趣方法,表明该类反应在有机合成、药物化学中均具有重要应用价值。