目的拮抗胰高血糖素可有效降低血糖,有可能成为治疗高血糖症的新方法。前期通过亲和纯化和质谱法鉴定了酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白β（Tyrosine 3-Monooxygenase/Tryptophan 5-Monooxygenase Activation Protein Beta,YWHAB）为胰高血糖素受体（Glucagon receptor,GCGR）的相互作用蛋白,但YWHAB对肝脏糖代谢的影响尚不明确。本研究旨在明确YWHAB对肝脏糖代谢的影响,探索其具体机制;并通过转录组学,研究肝脏特异性YWHAB敲除对肝脏的整体影响。方法通过肝脏特异性YWHAB敲除和过表达小鼠,检测YWHAB对肝脏糖代谢的作用;通过小鼠原代肝细胞（Mouse primary hepatocytes,MPHs）和人肝癌细胞株Hep G2细胞,检测YWHAB对胰高血糖素信号通路的作用;通过Hep G2细胞,免疫共沉淀（CoImmunoprecipitation,Co-IP）检测YWHAB与GCGR或叉头状转录因子（Forkhead box transcription factor O1,FOXO1）的相互作用;利用转录组学,观察肝脏特异性YWHAB敲除对肝脏的整体影响。结果代谢性疾病动物模型中YWHAB表达减少。肝脏特异性YWHAB敲除后,丙酮酸耐量实验中血糖明显升高,葡萄糖耐量、胰岛素敏感性以及血胰岛素和胰高血糖素不受影响;肝脏YWHAB过表达后,丙酮酸耐量实验中血糖明显降低。敲除YWHAB提高了MPHs中胰高血糖素通路活性,增加了糖异生关键酶—磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表达,导致胰高血糖素刺激的糖异生增强;蛋白激酶A抑制剂H89预处理显著抑制了敲除YWHAB对胰高血糖素通路的放大作用。Co-IP显示,YWHAB与GCGR形成磷酸化依赖性复合物,且YWHAB可直接与FOXO1相互作用。此外,转录组研究显示,肝脏特异性YWHAB敲除影响肝脏葡萄糖代谢过程、脂质代谢过程和Jak-STAT信号通路。结论YWHAB通过GCGR和FOXO1抑制胰高血糖素介导的肝糖异生;肝脏特异性YWHAB敲除影响肝脏葡萄糖代谢过程、脂代谢过程及Jak-STAT信号通路。