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阿魏酸(ferulic acid, FA),又名4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(4-hydroxy-3-methoxy cinnamic acid)是药用植物当归、川芎及很多中药方剂中单一的主要药效成份,是植物苯丙氨酸和酪氨酸莽草素代谢途径产物。临床研究证实,阿魏酸具有十分广泛的治疗作用(如抗炎、抗糖尿病、抗癌、抗衰老、抗细胞凋亡、抗动脉粥样硬化及降压)和众多的靶器官保护作用(如肝、肺、神经及抗辐射保护)。其人工合成化学药物阿魏酸钠片(阿魏酸钠盐)、阿魏酸哌嗪片(阿魏酸哌嗪衍生物)已经被SFDA批准作为临床心脑血管疾病治疗用药。从最近研究中对比发现,阿魏酸和他克林的化学杂合分子与他克林分子比,使大鼠CYP1A1、2B1及3A2酶活性增加将近一倍。也有文报道,阿魏酸对人肾脏药物转运体OCT1及OCT3转运活性产生了抑制作用。然而,阿魏酸与西药合用时它们之间可能存在的药物相互作用,以及对西药药代动力学过程可能产生的影响却所知甚少。遗传药理学(Pharmacogenetics)研究发现,中草药-药物间的相互作用与药物代谢酶、转运体、药物作用受体的基因变异有关。药物基因组学(Pharmacogenomics)研究证实,人孕烷X受体(human pregnace X receptor, hPXR)以及药物代谢酶电子传递链上的限速酶CYP450氧化还原酶(cytochrome P450oxidoreductase, POR)等遗传多态性也在药物-药物相互作用中扮演重要角色。基于以上研究背景,本课题旨在从药物基因组学角度研究中草药单一成分阿魏酸对几种重要的药物代谢酶及转运体活性的影响,以及CYP2B6, PXR和POR遗传多态性对阿魏酸钠介导的安非他酮药物代谢的影响和临床意义。本课题主要研究结果如下：1.一定浓度范围内阿魏酸显著增加了CYP3A4、2C9、2B6、MDR及MRP2-ER-8启动子活性,显示了对药物代谢酶及转运体体外诱导活性。2.连续服用14天阿魏酸钠片显著降低了安非他酮Cmax,并显著提高了安非他酮Tmax及其活性代谢产物羟基安非他酮AUC(0-8)、T1/2、Cmax和CYP2B6酶活性指标AUC ratio。这一结果表明,阿魏酸钠具有显著的CYP2B6体内诱导活性。3.基因分型显示,CYP2B6516GG, GT, TT分布频率分别为：0.580,0.333,0.087;785AA, AG, GG分布频率分别为：0.473,0.400,0.127;CYP2B6*1/*1、*1/*6、*6/*6、*1/*4、*4/*4、*1/*9、*9/*9、*4/*6、*6/*9分布频率分别为：0.480、0.253、0.053、0.106、0.007、0.007、0.007、0.060和0.027。4.连续服用14天阿魏酸钠片,CYP2B6*1/*1及*1/*6个体显著提高了AUC ratio,而*6/*6基因型个体却没有显示明显变化；受试者安非他酮CL/F都有增强趋势,但统计学无显著差异。5.基因分型显示,POR-173C>A、-208B>T、1508C>T和6593A>G突变频率分别为：0.000,0.000,0.377和0.500。POR6593AG, GG与AA受试者比,阿魏酸钠诱导后AUC ratio表现出了显著降低。6.基因分型显示,NR1I2-25385C>T,-24113G>A,-24020[GAGAAG]>(-),7635A>G和8055C>T等位基因突变频率分别为：0.283,0.181,0.208,0.522和0.625；NR1I2-25385C>T,-24113G>A和-24020[GAGAAG]>(-)及NR1I27635A>G和8055C>T存在明显连锁不平衡；上述NRII2基因5个突变位点构成18个单倍型TGAAC、TGAGC、TGAGT、TGTGT、 TATAC、TATAT、TATGC、TATGT、CGAAC、CGAAT、CGAGC、CGAGT、 CGTAC、CGTGT、CAAAC、CAAGT、CATGC和CATGT,分布频率分别为：0.042857、0.014989、0.023883、0.005310、0.028007、0.000565、0.045795、0.095734、0.170994、0.000997、0.054497、0.477492、0.006272、0.016850、0.007447、0.006837、0.000426和0.000898；-25385C>T,7635A>G和8055C>T突变位点构成8个单倍型CAC、CGT、TGT、TAC、CGC、 TGC.CAT和TAT,分布频率分别为：0.221、0.491、0.136、0.035、0.073、0.043、0.001和0.000。7.在阿魏酸诱导状态下,NR1I1-24113AA基因型与AG,GG比,AUC ratio和AUC_hyd均发生了明显降低；单倍型TGT与TGT非携带者比,AUC ratio发生了明显下降；-24020[GAGAAG]>(-)突变基因型与野生型比,药代动力学参数则没有发生显著变化。8.无论基础阶段还是诱导阶段,完全突变型基因型[CYP2B6*6/*6+NR1I2TGT+*24113AA+-24020(-)/(-)]和完全野生型基因型比,安非他酮代谢活性发生了明显降低。总之,本研究从分子、细胞至临床整体水平对阿魏酸介导的药物反应个体差异及药物可能的相互作用提供了药物基因组学层面的解释,为临床合理应用阿魏酸及安非他酮提供了实验依据和理论指导,阿魏酸与安非他酮合并使用治疗抑郁症或用于戒烟治疗时,要考虑适度减少安非他酮的剂量,并对患者先行进行CYP2B6,PXR及POR基因型检测可能在获得更好的疗效及避免不良反应等方面具有优势。