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干扰素是一类具有广谱的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学活性的糖蛋白,其中干扰素α是目前临床应用最广泛也是研究最多的抗病毒药,它是治疗乙型肝炎和丙型肝炎的首选药,同时也用于其他病毒性疾病以及多种癌症的治疗。普通干扰素制剂的体内半衰期较短(i.v.10～30min,s.c.2～6h),临床上需要长期、反复给药以维持其治疗浓度,给病人带来极大的肌体损伤及精神压力。本论文以蛋白质-金属配合物为基础,研究了新的含有干扰素-锌(rhINF-Zn)配合物颗粒的无载体缓释传递系统,以期延长干扰素的体内半衰期,提高生物利用度。本研究首先采用在中性条件下和锌离子复合的方法制备了无定形rhINF-Zn配合物。制备收率高(>99%),无定形rhINF-Zn配合物为球形,平均粒径为0.46μm, Zeta电位为-14mV；SEC-HPLC表明干扰素分子量没有发生变化,细胞病变抑制法测得干扰素的抗病毒活性为干扰素原液活性的85%；无定形rhINF-Zn配合物在体外(pH7.4,含25mM磷酸根离子)能持续释放8小时,但突释较大(0.5h内释放了～65%),其释放速度主要受释放介质中加入的离子的种类和浓度的影响；溶液型干扰素的t1/2和MRT分别为2.5h和4.5h,而无定形rhINF-Zn配合物的t1/2和MRT分别延长至4.5h和9.4h,相对生物利用度为92.3%。无定形rhINF-Zn配合物用1.0-10.0mg/mL的鱼精蛋白修饰后,平均粒径和Zeta电位随鱼精蛋白浓度的增大而逐渐增大,分子量以及抗病毒活性没有显著变化；经鱼精蛋白修饰后的无定形rhINF-Zn配合物的突释变小,释放速度减慢,其释放速度仍然受释放介质中加入的离子的种类和浓度的影响；和未修饰前相比,鱼精蛋白(10mg/mL)修饰后的无定形rhINF-Zn配合物t1/2和MRT分别延长至15.5h和29.6h,相对生物利用度为134.4%。其次,制备了rhINF-Zn配合物结晶：采用悬滴蒸汽扩散法,并通过活性测定和结晶溶解性能初步试验得出了适合制备具有良好缓释性能干扰素结晶的条件：干扰素浓度：2mg/mL;平衡溶液：pH：5.5,醋酸钠浓度：0.5M,醋酸锌浓度：75mM；平衡温度：4℃。以上述条件为基础,分批法制备了rhINF-Zn配合物结晶,并考察了锌离子浓度、平衡温度、锌盐种类和锌盐溶液pH值对制备的rhINF-Zn配合物结晶的收率、粒径及粒径分布的影响,其中用pH5.5 300mM的醋酸锌溶液、平衡温度为4℃时制备的rhINF-Zn配合物结晶收率较高(～90%),平均粒径为～18μm；所制备的rhINF-Zn配合物结晶具有蛋白质球晶的结构和光学性质,由无定形的核和呈放射性排列的淀粉样纤维构成,X-射线表明其具有一定的结晶性,并较好的维持了其抗病毒活性(活性比为～90%)；不同条件下制备的rhINF-Zn配合物结晶体外释放行为不同,其释放速度与释放介质中加入的离子种类和浓度有关,其中以pH5.5 300mM或400mM的醋酸锌在4℃时制备的rhINF-Zn配合物结晶粒度适宜,释放速度较慢,在体外可以持续释放24h；和溶液型干扰素相比,rhINF-Zn配合物结晶显著延长了干扰素在家兔体内的作用时间,t1/2和MRT分别延长至13.2h和26.8h,相对生物利用度提高至177.4%。鱼精蛋白(0.1-0.5mg/mL)修饰rhINF-Zn配合物结晶的收率为～75%,平均粒径随着鱼精蛋白浓度的增加而逐渐降低(～11μm-8μm)；其结构、光学性质以及X-射线图谱和未修饰前相似；分子量和抗病毒活性没有显著变化；制备的rhINF-Zn配合物结晶的释放速度变慢,并且这种减慢作用与加入的鱼精蛋白浓度呈线性关系；和修饰前相比,用0.2mg/mL的鱼精蛋白修饰后,rhINF-Zn配合物结晶的t1/2由13.2h延长至25.8h,MRT由26.8h延长至52.8h,相对生物利用度为94.5%；用0.5mg/mL的鱼精蛋白修饰后,t1/2和MRT分别延长至25.6h和70.1h,相对生物利用度为133.9%。