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肥胖是全球公共卫生日益关注的问题,全球估计有19亿成年人被归为肥胖或超重。肥胖是多种慢性疾病的危险因素,包括2型糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤。体重增加取决于食物摄入和能量消耗之间的不平衡,并且它们都受到下丘脑的严格控制。下丘脑是能量调节平衡的中枢,在下丘脑弓状核（ARC）中存在摄食和抑食神经元,长期的高脂饮食可以诱导下丘脑神经元的凋亡,而下丘脑弓状核神经元存活和凋亡之间的平衡可能对食物摄入和能量消耗的协调控制产生影响。胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种从肠L细胞分泌的肠降血糖素激素,其增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌以降低血糖水平。研究表明,GLP-1受体在哺乳动物的中枢神经系统（CNS）中广泛分布。长效GLP-1类似物利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的新型药物。利拉鲁肽不仅促进胰岛素分泌,保护胰岛β细胞凋亡,促进β细胞增生和分化,还具有神经性保护作用,减少食物摄入并减轻体重。尽管利拉鲁肽对神经元具有营养和保护作用,但其确切机制尚不清楚。在当前研究中,我们通过高脂饮食（HFD）喂养建立肥胖大鼠模型。研究利拉鲁肽干预下肥胖大鼠下丘脑摄食和抑食神经元影响。本研究内容可能更好为利拉鲁肽对下丘脑神经元保护作用机制方面提供有用的信息。第一部分GLP-1类似物利拉鲁肽对饮食诱导肥胖大鼠代谢的影响目的:通过高脂饮食诱导肥胖大鼠模型,经利拉鲁肽或生理盐水干预6周后,探究利拉鲁肽对肥胖大鼠相关代谢指标的影响。方法:选取4周龄大小的SD大鼠36只,适应性喂养一周后,随机分为正常饮食组和高脂饮食组,分别给予不限量基础饲料和高脂饲料持续喂养12周,诱导肥胖大鼠模型以及对照组。12周后,从高脂饮食组大鼠中筛选出体重大于等于正常饮食组平均大鼠体重的20%作为肥胖模型。将正常组大鼠随机分为两组:正常饮食生理盐水组、正常饮食利拉鲁肽组,将肥胖大鼠分为高脂饮食生理盐水组、高脂饮食利拉鲁肽组。正常饮食利拉鲁肽组和高脂饮食利拉鲁肽组每天1次皮下注射（SC）200ug/kg,正常饮食生理盐水组和高脂饮食生理盐水组每天注射同等量的无菌生理盐水。一共持续6周。每周记录大鼠体重,采用双能X线测量大鼠体脂含量,记录大鼠体长、胸围、腹围、Lee’s指数评估大鼠肥胖程度。Elisa法检测血清胰岛素,口服糖耐量试验（OGTT）,全自动血清分析仪血清中检测总胆固醇（T-CHO）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）含量。结果:高脂饮食12周后,高脂组大鼠体重明显大于正常饮食组体重,成模率80%。利拉鲁肽干预6周后,HL组和NL组体重、饮食量、Lee’s指数和体脂率明显降低（P<0.05）。口服糖耐量（OGTT）结果显示,与HS组相比,HL组血糖水平明显下降（P<0.05）。血脂水平结果显示,与HS组相比,HL组T-CHO、LDL-C、TG水平降低,HDL-C水平升高（P<0.05）。血清胰岛素水平显示,与HS组相比,HL组胰岛素水平下降（P<0.05）。结论:利拉鲁肽可以减少食物摄入减轻体重,改善血脂代谢紊乱以及肥胖导致的胰岛素抵抗。第二部分利拉鲁肽对肥胖大鼠下丘脑弓状核促食、抑食神经元凋亡的机制研究目的:探究GLP-1类似物利拉鲁肽对肥胖大鼠下丘脑弓状核摄食、抑食神经元凋亡的影响及其发挥作用的可能机制。方法:使用尼式染色观察观察下丘脑弓状核中神经元形态结构的差异,透射电子显微镜观察下丘脑弓状核中神经元凋亡以及超微结构变化,TUNEL法分析下丘脑弓状核神经元凋亡率。Western blot检测下丘脑pPI3K p85/PI3K p85,pAkt/Akt、FoxO1、Bcl-2/Bax、Caspase-3蛋白表达水平。qRT-PCR方法检测下丘脑PI3K p85,Akt、FoxO1、Bax、Bcl-2、Caspase-3mRNA的表达量。用免疫荧光法分析下丘脑弓状核NPY、AgRP、POMC神经元的表达,用荧光双染分析FoxO1和Caspase-3是否存在共表达关系。结果:尼式染色结果显示,NS组下丘脑弓状核区神经元结构完整,尼式小体明显,HS组下丘脑ARC神经元显著减少,排列紊乱,尼氏小体数量稀少,经利拉鲁肽干预的HL组神经元形态结构均较HS组明显改善。透射电镜结果显示,NS组神经元呈正常的形态学结构,胞膜胞核完整,线粒体发达;HS组神经元出现凋亡现象,线粒体呈空泡状,经利拉鲁肽干预的HL组神经元较HS组有明显改善。TUNEL结果显示,与NS组相比,HS组凋亡率明显增高,经利拉鲁肽干预后的HL组凋亡率显著减少（P<0.05）。RT-PCR结果显示,与NS组相比,HS组下丘脑PI3K、Akt、Bcl-2 mRNA表达均下降,FoxO1、Casepase-3、Bax mRNA表达上升（P<0.05）;经利拉鲁肽干预后的HL组明显逆转这种趋势（P<0.05）。Western blot结果显示,与NS组相比,HS组下丘脑pPI3K p85/PI3K p85,p-Akt/Akt、Bcl-2/Bax蛋白表达均显著下降,FoxO1、Casepase-3蛋白表达上升（P<0.05）,经利拉鲁肽干预后的HL组明显逆转这种趋势（P<0.05）。免疫荧光结果显示,与HS组相比,HL组AgRP、NPY神经元表达减少,POMC神经元表达增加（P<0.05）。荧光双染检测发现FoxO1可以调控Caspase-3的表达。结论:利拉鲁肽可能是通过激活下丘脑神经元PI3K/Akt/FoxO1途径,抑制下游Caspase-3的产生,改善线粒体功能,减少下丘脑弓状核神经元凋亡,增强POMC神经元表达,抑制NPY/AgRP神经元表达,控制能量平衡减轻体重。