【摘 要】
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一、研究背景前列腺癌常转移到骨,导致严重并发症甚至死亡。因此,前列腺癌骨转移相关影响因素及机制研究具有极其重要的临床意义。慢性应激是一种长时间持续性的应激过程,其诱导的慢性、持续性交感神经系统激活,可参与调节不同的病理生理效应。越来越多的研究表明,肿瘤的进展与交感神经系统密切相关。应激诱导的交感神经信号可以通过肿瘤-神经的相互作用影响肿瘤的生长及转移,从而影响患者的临床预后。成骨细胞介导骨相关疾病
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81772761,81472407）；
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一、研究背景前列腺癌常转移到骨,导致严重并发症甚至死亡。因此,前列腺癌骨转移相关影响因素及机制研究具有极其重要的临床意义。慢性应激是一种长时间持续性的应激过程,其诱导的慢性、持续性交感神经系统激活,可参与调节不同的病理生理效应。越来越多的研究表明,肿瘤的进展与交感神经系统密切相关。应激诱导的交感神经信号可以通过肿瘤-神经的相互作用影响肿瘤的生长及转移,从而影响患者的临床预后。成骨细胞介导骨相关疾病及肿瘤的骨转移。生理状态下,骨稳态维持动态平衡,这得益于成骨细胞和破骨细胞功能平衡的精确调控,这其中成骨细胞β2肾上腺素能受体（β2AR）信号发挥重要作用。近年来的研究表明,慢性应激可促进多种癌症模型的疾病进展,尽管成骨细胞HIF-1α-CXCL12信号在癌细胞向骨的传播和转移中起重要作用。然而,成骨细胞β2AR-HIF-1α-CXCL12信号轴是否介导慢性应激促进前列腺癌的骨转移,目前尚不明确。二、研究目的1.明确异丙肾上腺素（ISO）刺激的成骨细胞对前列腺癌细胞上皮细胞-间充质转化（EMT）、侵袭及迁移的影响;2.探讨ISO介导的成骨细胞β2AR-HIF-1α-CXCL12信号轴调节前列腺癌细胞（EMT）、侵袭、迁移及分子机制。三、研究方法在本研究中,我们通过transwell体外共培养模型观察异丙肾上腺素处理成骨细胞对前列腺癌细胞迁移和侵袭的影响,同时采用抑制剂、siRNA、Western-blot、qRT-PCR、ELISA 等方法探索成骨细胞β2AR-HIF-1α-CXCL12 信号轴对侵袭和迁移作用及其机制。四、研究结果1.异丙肾上腺素（ISO）作为交感神经激活的药理替代物,对前列腺癌细胞PC-3和DU145的侵袭和迁移没有直接影响;2.前列腺癌细胞βAR高表达与低表达相比,患者总生存期（overall survival,OS）及无病生存期（disease-free survival,DFS）无显著差异;3.在transwell共培养体系中,ISO刺激的成骨细胞促进PC-3和DU145的迁移和侵袭;ISO刺激的成骨细胞条件培养基诱导PC-3和DU145细胞EMT;4.β2AR信号抑制剂ICI118,551可抵抗ISO刺激的成骨细胞对PC-3和DU145迀移、侵袭及EMT的促进作用;5.ISO可通过β2AR-HIF-1α信号促进成骨细胞CXCL12的表达及分泌;6.CXCR4特异性抑制剂LY2510924可抵抗ISO刺激的成骨细胞对前列腺癌PC-3和DU145迁移、侵袭及EMT的促进作用;7.前列腺癌细胞高表达CXCR4缩短患者无病生存期。五、研究结论1.成骨细胞β2AR信号介导ISO刺激的成骨细胞对前列腺癌细胞EMT、侵袭及迁移的促进作用,而与癌细胞本身的βAR无关;2.β2AR-HIF-1α-CXCL12信号轴介导ISO刺激的成骨细胞对前列腺癌细胞EMT、侵袭及迁移的促进作用。3.前列腺癌细胞βAR的表达与患者无病生存期及总生存期无关;而CXCR4的高表达与患者更短的无病生存期相关。此外,该研究有助于我们进一步认识慢性应激通过调节成骨细胞促进骨转移的作用及分子机制,并为β2AR阻滞剂或CXCR4抑制剂治疗前列腺癌提供潜在的临床价值。
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