【摘 要】
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背景:肝原发恶性肿瘤是目前世界上死亡风险高且治疗效果不尽人意的癌症。近年来研究发现,姜黄素（CUR）有对肝细胞癌、肺癌、胃癌、子宫癌、乳腺癌和前列腺癌等多种类型恶性肿瘤有良好的防治效果。但姜黄素的抗癌机制尚不明确。为了拓展姜黄素对肝细胞癌的治疗效果,探索多药的联合意义重大。目的:本研究旨在探讨人肝癌Hep-3B细胞株经鹅去氧胆酸（CDCA）激活核受体FXR后姜黄素（CUR）对HCC的影响和及可能的
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背景:肝原发恶性肿瘤是目前世界上死亡风险高且治疗效果不尽人意的癌症。近年来研究发现,姜黄素（CUR）有对肝细胞癌、肺癌、胃癌、子宫癌、乳腺癌和前列腺癌等多种类型恶性肿瘤有良好的防治效果。但姜黄素的抗癌机制尚不明确。为了拓展姜黄素对肝细胞癌的治疗效果,探索多药的联合意义重大。目的:本研究旨在探讨人肝癌Hep-3B细胞株经鹅去氧胆酸（CDCA）激活核受体FXR后姜黄素（CUR）对HCC的影响和及可能的分子机制。方法:使用不同剂量的CUR和CDCA处理体外培养的人肝癌Hep-3B细胞,确定两者合理用药范围;MTT检测在多个剂量下的CUR和CDCA单用和联合作用下Hep-3B细胞24h、48h和72h的增殖情况和细胞毒性;RT-PCR和Western blot检测FXR基因和蛋白的表达量;高通量测序检测15μMCUR作用Hep-3B细胞48h后的高基因通量,探讨其分子途径;PCR检测多个用药剂量下CDCA对Hep-3B细胞SHP、BSEP、CYP7A1、CYP8B1、NTCP和β-catenin的mRNA的调控;平板克隆形成实验检验15μMCUR和3.33μM、10μMCDCA以及CUR与CDCA联用作用下Hep-3B细胞的体内成瘤性和药物敏感程度;流式细胞术测定15μM CUR和3.33μM、10μM CDCA单用和联用对Hep-3B的细胞周期影响。结果:与DMSO组相比,Hep-3B细胞的存活率在姜黄素和鹅去氧胆酸的作用下呈浓度和时间依赖性下降;两药联合使用时效果增强,且与CUR组或CDCA组比较,具有统计学差异（P＜0.01）,极量（30μM CDCA+60μMCUR）下,显示出细胞毒性作用;在不同剂量CDCA激活时,FXR的mRNA变化不明显;CUR或CUR和CDCA联合处理时,FXR的蛋白表达剂量依赖性下降,与DMSO组对比,具统计学差异（P＜0.001）;不同浓度CDCA处理,细胞胆汁酸代谢基因BSEP、SHP表达量显著增加（P＜0.01）,β-catenin、NTCP、CYP7A1、CYP8B1基因表达量显著下降（P＜0.01）;细胞克隆形成率受3.33μM剂量的CDCA影响相对较小（P＞0.05）,CUR和CUR+CDCA联合作用时,显著降低,具有统计学差异（P＜0.01）,且对Hep-3B细胞的恶性增殖和体外成瘤性有显著的抑制作用（P＜0.001）;PI染色显示CUR、CDCA及CUR+CDCA可诱导Hep-3B细胞周期G2/M期阻滞。结论:CUR和CDCA联合用药较CUR或CDCA单独使用更能抑制Hep-3B细胞的增殖并阻滞细胞周期抑制细胞成瘤,可能与CUR、CDCA共同作用核受体FXR经胆汁酸代谢并下调Wnt/β-catenin信号通路密切相关,提示CUR联合CDCA用药在HCC的临床治疗中具有潜在的应用价值。
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