疼痛是影响人类健康和生活质量的常见疾病。目前的疼痛治疗药物主要分为两类：一类是以吗啡为代表的阿片类镇痛药，此类药物镇痛作用强，但存在严重的躯体依赖和精神依赖；另一类是以阿斯匹林为代表的非甾体类解热镇痛抗炎药，此类药物只对轻中度疼痛有效，且胃肠反应严重。这些缺陷极大地限制了现有药物的临床应用。所以，人们一直都在努力寻找镇痛作用好不良反应少的新型镇痛药。从天然药物中寻找有效成分，并进行结构改造优化，是镇痛药开发的一个重要思路。角蒿属紫葳科植物，全草入药，有祛风除湿，活血止痛的功效。角蒿酯碱（incarvillateine，ZFYII-60-1）是角蒿的活性成分之一，含环丁烷环结构的单萜生物碱，分子量大（719），水溶性较差。前期研究发现，在小鼠福尔马林模型上角蒿酯碱的镇痛作用强度与吗啡相当或略高，且作用机理不同于吗啡。除此以外，角蒿酯碱对疼痛，尤其是慢性病理性疼痛的作用还未见报道。研究目的：分析角蒿酯碱及其衍生物的构效关系，评价角蒿酯碱及部分衍生物的镇痛抗炎活性和不良反应，并探讨其作用机制。研究方法：（1）在热板和醋酸扭体模型上对角蒿酯碱和其衍生物共10个化合物的镇痛活性进行初筛；（2）在化学痛（谷氨酸）、炎性痛[福尔马林、完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant, CFA)]和神经痛[骨神经选择性损伤(spared nerve injury, SNI)、紫杉醇诱导神经痛]模型上评价角蒿酯碱及衍生物的镇痛作用，在SNI模型上观察角蒿酯碱的镇痛耐受；（3）在二甲苯诱导的耳肿胀和CFA所致的足肿胀模型上评价角蒿酯碱和ZFYVI-13的抗炎活性；（4）通过角蒿酯碱对RAW264.7和PC12细胞活性、小鼠自发活动和转棒行为的影响来研究角蒿酯碱可能存在的不良反应；（5）通过整体药理学拮抗、受体配体结合实验和[35S]GTPγS结合实验来研究化合物与阿片和腺苷受体系统的关系，通过检测炎症因子TNF-α和IL-1β来探讨化合物的抗炎作用机制。研究结果：（1）角蒿酯碱（10,20mg/kg, i.p.）不影响小鼠的热板痛阈值，在醋酸扭体模型上，角蒿酯碱和ZFYVI-13、ZFYIII-110-1等5个化合物有显著镇痛活性。角蒿酯碱结构简化使化合物的镇痛活性减弱，N-位甲基和角蒿原碱影响化合物的镇痛活性，4,4’-二甲基被双键取代对镇痛活性无显著影响；（2）角蒿酯碱（10,20mg/kg, i.p.）在化学痛（谷氨酸）、炎性痛（福尔马林、CFA）和神经痛（SNI和紫杉醇诱导神经痛）模型上有剂量依赖性镇痛作用。ZFYVI-13（20,40mg/kg, i.p.）和ZFYIII-110-1（20,40mg/kg,i.p.）在SNI模型上也有镇痛作用。角蒿酯碱（20mg/kg, i.p.）连续给药8天未出现显著的镇痛耐受；（3）角蒿酯碱和ZFYVI-13对二甲苯诱导的耳肿胀有显著性抑制作用，同时，角蒿酯碱（20mg/kg, i.p.）在CFA诱导的足肿胀模型上有抗炎活性；（4）角蒿酯碱（<10-5M）不影响RAW264.7和PC12细胞活性，角蒿酯碱（10,20mg/kg, i.p.）对小鼠自发活动和转棒行为无显著影响；（5）在SNI模型上，阿片受体拮抗剂纳洛酮（10nmol, i.c.v.）不能阻断角蒿酯碱（20mg/kg, i.p.）的镇痛作用，且此类化合物对阿片μ、κ和ORL1受体无激动活性。角蒿酯碱在该模型上的镇痛作用可被腺苷受体的非选择性拮抗剂茶碱（10nmol, i.c.v.）、A1受体选择性拮抗剂DPCPX（0.1mg/kg, i.p.）和A2受体选择性拮抗剂DMPX（1mg/kg, i.p.）所阻断，但此化合物与腺苷A1受体、A2A受体无特异性结合。角蒿酯碱对CFA模型小鼠炎症组织中炎症因子TNF-α的含量无影响，但能显著降低IL-1β的含量。结论：角蒿酯碱及其衍生物是一类新结构的镇痛抗炎化合物，在多种疼痛和炎症模型上有效，在有效剂量范围内不影响小鼠的自发活动和躯体协调能力。角蒿酯碱的镇痛作用与阿片受体系统无关，可能与腺苷受体系统相关，但不是通过直接与腺苷A1和A2A受体结合来发挥作用的。它的抗炎作用可能与炎症因子IL-1β相关。