肿瘤是人类健康的大敌,是世界范围内一个主要的致死因素。常规的肿瘤治疗手段有化疗,放疗及手术切除等。这些手段常常会给机体正常的组织带来损伤,造成很大的副作用,给肿瘤患者带来极大的痛苦。因此,特异性高,疗效显著的肿瘤靶向性疗法引起了人们的极大兴趣。寻找肿瘤中的特异性靶标分子,开发针对靶标分子的抑制剂的研究,越来越受相关领域研究者的关注。随着表观遗传学的发展,表观遗传与肿瘤发生,发展的关系被一步步地揭示出来。更有研究者称我们现在正进入一个肿瘤表观遗传疗法的时代。PRC2(多梳抑制复合物2)是一类主要的表观遗传抑制复合物,它通过三甲基化H3K27发挥抑制转录的作用。PRC2也在肿瘤的发生,发展及维持成体组织特异性中有着重要的作用。PRC2在肿瘤中的关键作用使得它成为肿瘤表观遗传疗法的重要治疗靶标。鉴于PRC2功能的发挥,需要其核心组分相互作用形成一个整体。有研究通过合成的多肽,靶向PRC2的两个核心组分EZH2(果蝇Zeste基因增强子人类同源物2)和EED(embryonic ectoderm development)之间的相互作用,使PRC2功能丧失,进而抑制PRC2依赖性肿瘤细胞生长。但是,目前用天然小分子化合物靶向EZH2和EED之间的相互作用,从而解离PRC2的报道却很少。本文,我们报道了干扰EZH2和EED相互作用的天然小分子化合物的筛选和鉴定过程。首先,我们表达并纯化了重组蛋白EED,将其偶联在分子相互作用分析仪Biacore 3000的CM5芯片上,然后用天然小分子化合物库的天然小分子化合物适当处理后进样,筛选出能与EED结合的小分子化合物。接着我们用体外竞争性免疫共沉淀实验,从初筛得到的小分子化合物中寻找能拮抗EZH2和EED相互作用的化合物。我们发现这些小分子化合物中的一种,蟛蜞菊内酯,与EED有很好的亲和力({Kd= 2.82μM)),并且能在体外干扰EZH2-EED的相互作用。进一步,我们检测了蟛蜞菊内酯对一些PRC2依赖性肿瘤细胞的PRC2复合物的核心组分,PRC2靶基因和肿瘤相关基因的影响。实验结果表明,蟛蜞菊内酯能诱导PRC2依赖性肿瘤细胞中PRC2核心组分的降解,同时也能调节PRC2下游靶基因及肿瘤相关基因的表达。最后,我们检测了蟛蜞菊内酯对PRC2依赖性肿瘤细胞的增殖,细胞周期,凋亡及迁移的影响。实验结果显示,蟛蜞菊内酯能抑制一些PRC2依赖性的肿瘤细胞的增殖和迁移,诱导肿瘤细胞的凋亡和影响其细胞周期。综上所述,靶向EZH2-EED相互作用的蟛蜞菊内酯或其衍生物有望成为治疗PRC2依赖性肿瘤的候选药物。