氟西汀通过减少5-HT2C受体RNA编辑减轻酒精成瘾模型小鼠行为学异常表现的机制研究

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目的:酒精成瘾是一种因长期酗酒导致的精神障碍,包括一系列精神上和躯体上的不良反应。酒精成瘾和重度抑郁症通常为共患病,也会相互增加易感性,但是潜在病理机制仍不明确。有研究报道抗抑郁药物五羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin re-uptake inhibitors,SSRIs)能够对酒精成瘾患者的抑郁症状以及酗酒行为产生治疗作用。另有研究发现脑内星形胶质细胞ATP释放水平降低会加重小鼠抑郁样行为学的表现。但是,酒精成瘾对星形胶质细胞中ATP水平的影响,尚未可知。本课题通过研究酒精处理对星形胶质细胞ATP释放水平的影响,以及抗抑郁药物氟西汀通过调节星形胶质细胞中5-HT2C受体RNA编辑对ATP释放水平的调控机制,揭示氟西汀改善酒精成瘾造成的躯体和精神症状的药理作用机制。研究方法:1、原代星形胶质细胞的提取和培养。2、采用Western blot检测5-HT2CR、5-HT2BR、cFos和ADAR2表达。3、使用抑制剂检测氟西汀对星形胶质细胞作用的信号转到通路。4、采用基因测序技术检测酒精和氟西汀对5-HT2C受体RNA编辑率的影响。5、使用5-HT2CR特异性激动剂MK212和ATP检测试剂盒检测酒精和氟西汀对星形胶质细胞ATP释放的影响。6、CD1小鼠被随机分为酒精造模组和对照组,酒精造模结束后进行酒精摄取偏好检测,之后再随机分成四组,分别为对照组、酒精组、氟西汀治疗组和酒精加氟西汀治疗组。7、采用行为学实验检测酒精和氟西汀对小鼠行为的影响。结果:1、酒精能够以剂量依赖的方式增加星形胶质细胞c Fos和ADAR2的表达。2、4 mg/ml酒精和1μM氟西汀均不影响星形胶质细胞5-HT2CR和5-HT2BR的表达,氟西汀能够抑制对照组和酒精处理后星形胶质细胞cFos和ADAR2的表达。3、氟西汀通过5-HT2BR/Src/EGFR/AKT通路抑制cFos和ADAR2。4、酒精能够增加星形胶质细胞和小鼠5-HT2CR mRNA D位点的编辑率,氟西汀能降低编辑率,ADAR2敲除后酒精和氟西汀对5-HT2CR mRNA的编辑作用消失。5、5-HT2CR特异性激动剂MK212刺激星形胶质细胞能导致ATP释放,酒精处理后MK212的作用减弱,氟西汀恢复了MK212的作用。6、酒精造模引起小鼠酒精摄取偏好增加,以及增加了旷场实验中的焦虑样行为、悬尾实验中的抑郁样行为和旋转杆实验中的运动协调性降低,氟西汀治疗恢复了小鼠表现的行为学异常。结论:本研究发现,在星形胶质细胞当中,5-HT2CR的激活对ATP释放具有特异性,酒精处理后该受体激活引起ATP释放水平减少与ADAR2表达增加以及该受体RNA编辑水平增加有关。氟西汀可以通过下调ADAR2的表达,恢复5-HT2CR的功能。并且推断,酒精成瘾的精神症状,可能是由于星形胶质细胞5-HT2CR RNA编辑增加,活性降低,以及ATP释放减少引起的。
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