背景急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)后机体启动了各种代偿机制,同时开启了左心室重构(left ventricular remodeling, LVRM)的过程,即梗死区室壁心肌的变薄、拉长,产生“膨出”,非梗死区室壁心肌的反应性肥厚、伸长,导致左心室进行性扩张和变形伴心功能降低的过程。在心梗后的心室重构过程中,除心肌细胞本身的结构、代谢及功能异常外,心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)亦发生异常改变。ECM是存在于细胞之间的动态网状结构,由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成,参与多种生理和病理过程。心脏胶原基质对维持心肌细胞的排列、协调心肌收缩性及维持左室几何形状起重要作用。ECM成分在基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein-ases, MMPs)的水解作用下,处于降解与重组的动态平衡,而金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)是MMPs的内源性特异性抑制剂。冠状动脉再通和心肌再灌注治疗如溶栓和急诊冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)的尽早实施能最有效的挽救缺血心肌、缩小梗死面积和保护左心功能。本研究旨在对比急诊PCI、延迟PCI及保守治疗,三种不同治疗方案对急性心肌梗死患者心室重构及心功能的影响；反映急性心肌梗死患者基质金属蛋白酶及其抑制物表达变化情况,及其与心梗后心室重构及心功能的相关关系；揭示MMP-9、TIMP-1对心梗后心室重构及心功能的预测作用；进一步探讨PCI对于心室重构的预防作用有无其他分子生物学机制,从其对基质金属蛋白酶及其抑制物表达方面进一步阐明。目的1、对比研究急诊PCI、延迟PCI及保守治疗,三种不同治疗方案对急性心肌梗死患者左心室重构的影响,以指导临床治疗,有利于治疗方案的合理选择。2、研究急性心肌梗死患者基质金属蛋白酶及其抑制物表达变化情况,及其与心梗后左心室重构及心功能的相关关系。即MMP-9、TIMP-1的表达变化情况,与心脏彩色多普勒超声检查及心功能测定相关指标的关系：左心室内径、左心室舒张末和收缩末容积(EDV和ESV)、左心室射血分数(LVEF)、有无心室壁瘤形成等。从而揭示MMP-9、TIMP-1对心梗后心室重构及心功能的预测作用,作为评估的依据。3、研究PCI对急性心肌梗死患者左心室重构预防作用的机制,其对基质金属蛋白酶及其抑制物表达的影响。再灌注治疗是AMI治疗的关键,AMI早期治疗中最重要的是尽快再灌注治疗,PCI可以限制梗死范围,恢复冬眠心肌的血流灌注,促进心肌梗死区的愈合,防止梗死区心肌的延展和心室重塑。而除此以外,此研究将进一步探讨PCI对于心室重构的预防作用有无其他分子生物学机制,从其对MMPs系统的影响方面进一步阐明。方法1、研究对象及分组2010年3月至2010年11月期间在武汉总医院心血管内科住院首次发病AMI患者98例,其中男性70例(71.4%),女性28例(28.6%)。发病12h以内入院的患者51例给予急诊PCI (A组),发病12小时之后的患者22例行延迟PCI (B组)及25例药物保守治疗(C组)。同期冠状动脉造影显示无明显狭窄20例为正常对照组(D组)。AMI各组的年龄、性别构成、合并疾病、危险因素、心梗分型及心梗部位均无显著性差异,具有可比性。入选标准：1、急性心肌梗死：典型的胸痛症状；心电图相邻两个导联的ST段抬高胸导联≥0.2mV,肢导联≥0.1mV；磷酸肌酸激酶同工酶大于正常两倍以上；以上3个条件中任两项；(2)糖尿病采用美国糖尿病协会ADA2007版诊疗标准：患者既往使用口服降糖药及／或(皮下注射)胰岛素或两次空腹血糖均≥7.0mmol/L,则诊断为糖尿病；(3)高血压诊断采用1999年世界卫生组织／国际高血压联盟(WHO/ISH)标准：在未使用抗高血压药物的情况下,收缩压≥140mmHg,舒张压≥90mmHg;既往有高血压史,目前正在使用抗高血压药物,现血压虽未达到上述水平,亦应诊断为高血压；(4)高血脂诊断标准采用血脂异常防治对策专题组“血脂异常防治建议标准”：TC≥5.72mmol/L; TG≥1.7mmol/L; LDL≥3.64mmol/L; HDL≤0.91mmol/L。排除标准：陈旧性心肌梗死再发急性心肌梗死、溶栓、结缔组织病、继发性心脏破裂、心肌穿孔、腱索断裂、严重瓣膜病、有创伤的心肺复苏、严重肝肾功能障碍、活动性出血、造影剂过敏、外伤、恶性肿瘤、大手术、各种感染、PCI手术不成功及不能明确持续性胸痛始发时间等情况。PCI成功标准：(1)冠脉造影显示病变血管残余狭窄<20%；(2)TIMI血流分级达3级：(3)患者自觉症状明显改善；(4)无急性并发症(急诊手术、心肌梗塞或心源性死亡)；(5)住院期间无严重心脏事件(心源性死亡、心肌梗死或再次血管重建术)。2、研究方法2.1对每例患者收集病史症状、体格检查、检查心肌酶谱及心电图。如无禁忌所有患者给予强化内科药物治疗,包括：阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻断剂、他汀类降脂药等。A组患者入院后立即给予阿司匹林肠溶片(拜阿司匹林)300mg嚼服、氯吡格雷(波立维)600mg口服,在导管室行冠状动脉造影术,对梗死相关动脉病变行PCI(用Innova 2000心血管造影机)。B组择期行延迟PCI,C组给予药物保守治疗。PCI术后患者服用阿司匹林300mg口服1/日、波立维75mg口服1/日,3个月后减为阿司匹林100mg 1/日(坚持服用),波立维75mg 1/日(建议至少服用一年)。(随访期内坚持服用)2.2、冠状动脉介入手术方法由心内科专科医师完成,按美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)冠脉造影指南,采用Judkins导管行多角度、多方位选择性冠状动脉造影,使冠脉各段充分显示,目测直径狭窄≥70%判定为靶病变血管。经右侧股动脉或桡动脉途径,行冠脉DES置入术。置入支架后目测原狭窄<20%,且获得TIMI3级血流(CAG评价),则为手术成功。2.3观察与评价：(1)入院即刻、发病12h、7d、90d穿刺采集周围静脉血6ml,立即3000r/min离心10分钟；立即送本院医学检验科,使用质控均合格的全自动生化测定仪检测血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)等。取上清液置-80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫法(ELISA)严格按试剂说明操作测血清MMP-9(检测范围0-10ng/ml)、TIMP-1(检测范围0-10ng/ml),试剂由武汉博士德生物工程有限公司提供。(2)所有患者于入院后7-10天及3个月时行二维超声心动图检查及心功能测定相关指标(所用仪器为安捷伦HP5500心脏超声诊断仪,探头频率2-4MHz)。应用双平面或Simpson法计算左心室舒张末和收缩末容积(EDV和ESV)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVDd),观察有无心脏室壁瘤形成。3、统计学处理采用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析,计量资料用x±s表示。计量资料三组间均数比较用单因素方差分析(One-Way ANOVA),两两比较用Games Howell法(方差不齐)或LSD法(方差齐性),组内治疗前后不同时间比较用重复测量或配对t检验。计数资料比较用卡方检验。指标间相关性分析用直线相关分析(Pearson线性相关分析)。P<0.05为统计学差异有显著性意义。制表并描述实验结果。结果1、四组间入院基线资料的比较,各组的年龄、性别构成、合并疾病、危险因素、心梗分型、心梗部位均无显著性差异,具有可比性。2、MMP-9和TIMP-1检测结果血清MMP-9和TIMP-1浓度在入院即刻三组患者均显著高于正常对照组(3.07±0.87,131.4±39.41,P<0.05)。A组于PCI术后平均MMP-9浓度再次升高,于7d时MMP-9回落至入院水平,与B、C组比较有显著性差异(P<0.05),而TIMP-1至7d时与入院水平无明显差异,高于对照组,90d时有所下降。B组MMP-9浓度于7d时仍显著高于入院时,90d回落至入院水平,与C组比较有显著差异(P<0.05),TIMP-1浓度始终高于对照组,90d时浓度较入院下降。C组MMP-9浓度始终高于入院及对照组,TIMP-1浓度90d时开始下降,但仍高于正常对照组。3超声心动图分析结果发病7d时LVEF、EDV、ESV、LVDd在A、B、C三组无显著性差异；发病90d时EDV、ESV及LVDd在A、B组小于C组,并有显著性意义(P<0.05)；90d时LVEF在A、B组大于C组,并有显著性意义(P<0.05)；A、B组LVEF、EDV、ESV及LVDd无显著性差异(P>0.05)。A、B组EDV、ESV、LVDd在90d较7d时减小并有统计学意义；LVEF有所提高但无显著性差异；C组EDV、ESV、LVDd在90d较7d时增大并有显著性差异,LVEF下降并有显著性差异。A、B、C三组间室壁瘤形成比率无显著性差异；90d较7d时有所增加但无显著性差异。4 MMP-9浓度与心脏超声检查结果相关性所有患者发病7d时MMP-9浓度与90d时EDV呈显著正相关(r值0.261,P<0.05),与ESV呈显著正相关(r值0.340,P<0.05),与LVEF呈显著负相关(r值-0.218,P<0.05),与LVDd无明显相关性(r值0.118,P>0.05)。结论研究结果表明：1、AMI早期患者血清MMP-9浓度升高,可持续一周到数月,再灌注治疗可以降低MMP-9浓度,缩短其持续时间；2、心梗后心室重构过程中,MMP-9浓度与EDV、ESV呈正相关,与LVEF呈负相关,MMP-9浓度也许可以作为AMI发病及心梗后心室重构的预测因子；3、急诊PCI治疗尽早开通犯罪血管可改善心功能,延迟PCI仍可抑制心室重构；4、急性心梗后心室重构早期,EDV、ESV、LVDd较LVEF及室壁瘤形成率更为敏感。