背景在世界范围内,结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）占每年癌症相关死亡人数的约10%。遗传和环境因素在结直肠癌发展中均发挥重要作用,与遗传学相比,表观遗传学与环境关系更为密切。NRIP3位于染色体11p15.4,该区域在肿瘤中频繁发生杂合性缺失（LOH）。以往研究发现,NRIP3高表达明显抑制非小细胞肺癌增殖,并且NRIP3能够抑制乳腺癌淋巴结转移。NRIP3在结直肠癌中的表达调控和功能机制目前并不清楚。目的首先明确NRIP3基因在结直肠癌中的表达及其表观遗传调控机制;其次探讨NRIP3甲基化作为结直肠癌早期诊断、预后和化疗敏感性标志物的可能性;最后探究NRIP3甲基化作为“协同致死”标志物的可能性。方法1.应用RT-PCR（Reverse Transcription-polymerase chain reaction）、甲基化特异性PCR（MSP,methylation-specific PCR）、硫化测序（BSSQ,bisulfite sequencing）等实验方法在8株结直肠癌细胞系中研究NRIP3的表达是否受甲基化调控。2.采用MSP、免疫组化（IHC,immunohistochemistry）等方法在检测6例正常结直肠组织、103例结直肠息肉组织和310例原发性结直肠癌组织中NRIP3的表达与甲基化情况,采用卡方检验分析NRIP3甲基化与结直肠癌患者临床指标的相关性,p<0.05代表有统计学意义。3.使用流式细胞技术、MTT增殖实验、克隆形成实验、Transwell实验以及裸鼠成瘤等实验探究NRIP3基因对结直肠癌细胞增殖、细胞周期和侵袭迁移能力的影响。通过基因表达谱芯片、Western Blot、IHC、添加通路抑制剂等方法探究与NRIP3表达相关的肿瘤信号通路。4.应用MTT、Western Blot等方法研究在NRIP3甲基化的结直肠癌中,顺铂联合ATM抑制剂是否具有协同作用,探究NRIP3甲基化能否作为ATM抑制剂协同致死的生物标志物。结果1.NRIP3在结直肠癌细胞系DKO中高表达并且未发生甲基化,在SW480和SW620细胞中发生部分甲基化而表达降低,在HCT116、DLD1、RKO、HT29和Lo Vo细胞中NRIP3完全甲基化且缺失表达,NRIP3表达降低或缺失与其启动子区甲基化相关;2.使用去甲基化药物5AZA处理后NRIP3在HCT116、DLD1、RKO、HT29和Lo Vo细胞中恢复表达,在SW480和SW620中表达升高,表明在结直肠癌细胞中NRIP3表达受甲基化调控;3.NRIP3在原发性结直肠癌中甲基化率为53.87%（167/310）,在结直肠息肉中甲基化率为31.07%（32/103）,NRIP3甲基化与患者肿瘤分化程度相关（P<0.05）;4.NRIP3表达抑制结直肠癌细胞增殖和侵袭迁移能力,诱导结直肠癌细胞发生G1/S期阻滞;裸鼠荷瘤实验亦证实NRIP3抑制结直肠癌细胞在小鼠体内生长;5.NRIP3通过抑制PI3K/AKT信号通路而抑制结直肠癌发生发展;6.顺铂和ATM抑制剂（AZD0156）联合使用在NRIP3甲基化结直肠癌细胞中具有协同作用。结论NRIP3在结直肠癌中的表达受启动子区甲基化调控。NRIP3作为新发现的结直肠癌抑癌基因,通过抑制PI3K-AKT信号通路抑制结直肠癌细胞体内外生长。顺铂联合ATM抑制剂（AZD0156）或可成为NRIP3甲基化结直肠癌患者有效的治疗策略。