【摘 要】
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目的:研究宽筋藤正丁醇部提取物Tinosinenside A(HD-1)、1-[2-(furan-2-yl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-one(HD-13)、2-isopropyl-5-phenylmethyl-imidazolidinone-4-one(HD-17)对Aβ25-35损伤的PC12细胞保护作用,及抑制LPS诱导BV2小胶质细胞神经炎症反应的药效与机制研究。方法
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目的:研究宽筋藤正丁醇部提取物Tinosinenside A(HD-1)、1-[2-(furan-2-yl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-one(HD-13)、2-isopropyl-5-phenylmethyl-imidazolidinone-4-one(HD-17)对Aβ25-35损伤的PC12细胞保护作用,及抑制LPS诱导BV2小胶质细胞神经炎症反应的药效与机制研究。方法:1、选取非甾体抗炎药为阳性参照,分子对接法预测HD-1、HD-13、HD-17抗炎靶点;2、以20μM Aβ25-35损伤PC12细胞24h为模型,MTT法检测HD-1、HD-13、HD-17作用后细胞存活率;3、HD-1、HD-17预防性给药4h,1μg/m L LPS刺激BV2小胶质细胞24h建立神经炎症模型。MTT法检测药物对BV2细胞活力影响;Griess法检测细胞上清液NO水平;Elisa法检测细胞上清液炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α表达水平;RT-PCR法检测IL-1β、IL-6、TNF-α、COX2、i NOS m RNA相对表达水平;Western blot法检测NFκB/NLRP3/Caspase 1通路靶点:NFκB P65、Phospho-NFκB P65、IκBα、Phospho-IκBα、炎性小体NLRP3/ASC/Caspase1、COX2、i NOS的相对表达。结果:1、HD-1、HD-13、HD-17满足Lipinski类药性五规则,具有较好的类药性,且有较好肠道吸收和易透过血脑屏障。对接结合能ΔA HD-1﹤非甾体抗炎药平均结合能≈HD-17﹤HD-13,HD-1与NFκB/NLRP3/Caspase 1通路靶点对接结合能较低,且能形成较多利于稳定结合的氢键和疏水作用;2、HD-1、HD-13、HD-17在10-200μM浓度区间对PC12细胞无毒性作用,与模型组相比HD-1在25-100μM浓度区间能提高PC12细胞存活率,而具有神经保护作用,HD-13、HD-17对PC12细胞存活率略有提高,但不具显著性差异;3、HD-1、HD-17在12.5-200μM浓度区间或与1μg/m L LPS共孵育时对BV2细胞无毒性作用;HD-1、HD-17在50-200μM浓度区间能显著降低炎性介质NO、IL-1β、IL-6、TNF-α水平,下调i NOS、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX2 m RNA相对表达,抑制NFκB/NLRP3/Caspase 1通路蛋白表达而发挥抑制神经炎症作用。结论:分子对接结果显示宽筋藤正丁醇提取物HD-1可能具有较好的抗炎活性,且对NFκB/NLRP3/Caspase1炎症通路对接结合能较低、稳定结合可能性大;HD-1对Aβ25-35损伤的PC12细胞具有保护作用;HD-1、HD-17能显著降低LPS诱导BV2神经炎症反应中炎性介质水平,下调炎性因子m RNA表达,可能通过抑制NFκB/NLRP3/Caspase1通路蛋白表达而发挥抑制神经炎症作用。
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