磷酸化α-突触核蛋白的半合成及其与铁-多巴胺复合物的毒性

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帕金森氏病(PD)是一种主要的神经退行性疾病,全球约有600万患者。在普通人中的患病率为0.3%,在60岁以上的人群中发病率为1%。PD患者的非运动症状表现为嗅觉减退、便秘、睡眠障碍、抑郁症;运动症状表现为颤动、僵化跟不平衡。PD的主要病理特征表现为多巴胺能神经元细胞的进行性退化(导致多巴胺(DA)分泌减少)和垂死的细胞中形成路易小体(它主要由不溶性纤维α-突触核蛋白(α-Syn)及其聚集形式组成)。DA是一种重要的神经递质,由于氧化电位较低,所以易被氧化。DA氧化会产生一系列有毒物质,因此DA在大脑中受到严格的控制并储存在囊泡中。胞吐释放的DA分子被突触后神经元的DA受体分子迅速捕获,过量的DA分子一部分通过内吞作用重新进入突触前神经元,一部分通过酶和非酶途径代谢。DA代谢涉及许多产生神经毒性物质的途径,但并非都有良好的特征,其中一些依赖于铁,产生神经毒性物质。细胞培养实验已经证实在铁和DA存在下细胞活力急剧下降。α-Syn是一种含有140个氨基酸的小溶解蛋白,α-Syn的错误折叠和聚集与一组神经退行性疾病密切相关,包括PD。研究发现α-Syn的N末端与膜相互作用,非淀粉样成分NAC段跟α-Syn聚集有关,C末端是金属结合域。α-Syn在体内有不同的翻译后修饰,已经在体内可溶和聚集的α-Syn中检测到α-Syn的翻译后修饰(PTMs)的各种变体,包括磷酸化,泛素化和糖基化。这些PTMs可对α-Syn聚集和毒性产生正面或负面影响,可能在PD发病机制中起关键作用。其中主要的是125、129以及87位点的磷酸化。体内的路易小体中超过90%的α-Syn被磷酸化。DA、Fe(Ⅲ)和O2三元络合物的形成是Fe(Ⅲ)催化DA反应的先决条件,因此任何能够与DA-Fe(Ⅲ)络合物结合的配体都有可能阻碍O2进入Fe(Ⅲ)中心。例如ATP的配位可以显著逆转Fe(Ⅲ)中心对DA氧化的催化作用使Fe(Ⅲ)催化的DA氧化速率基本恢复到自氧化水平,原因是ATP(含磷酸基团)和DA完全占据了Fe(Ⅲ)的配位位点。磷酸化α-Syn(含磷酸基团)可能也有相同作用。1本研究发现磷酸化α-Syn多肽片段可以跟ATP有相同的作用,可能占据Fe(Ⅲ)的配位位点从而减缓铁催化多巴胺氧化并且可以减弱铁-多巴胺复合物的毒性,且129位点磷酸化作用效果最强。2.本研究对野生型α-Syn的聚集时间以及不同聚集中间体的神经毒性进行研究发现,寡聚体对细胞的神经毒性作用最强;对不同位点磷酸化蛋白的半合成进行了条件方法优化,对后续不同位点磷酸化α-Syn的聚集时间以及不同聚集中间体的神经毒性提供技术支持。
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