阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的一种神经退行性疾病,现已成为老年人第四大致死疾病。该病病因复杂,发病机制尚未明确,目前全球仍未开发出根治AD的药物及方法。Tau蛋白过度磷酸化是AD最显著的病理特征之一,随后会引发一系列其他病理的发生,如神经纤维缠结、突触功能损伤甚至神经元死亡。3-羟基丁酸(3-Hydroxybutyrate,3HB)是体内最重要的酮体之一,其衍生物3-羟基丁酸甲酯(3-Hydroxybutyrate methyl ester,HBME)可以通过3HB体外酯化得到,由于其PH中性及亲水亲酯的双亲无极性特质,使得它更容易穿越血脑屏障,从而在大脑中发挥功效。前期研究发现,HBME可以显著提升AD模型小鼠的空间学习记忆能力,阻止脑萎缩的发生,抑制脑内Aβ蛋白的沉积;分子机制上,一方面HBME可以替代葡萄糖为大脑提供能量,另一方面它可以保护线粒体,修复氧化损伤。但研究并未涉及HBME能否同时作用于tau病理通路,因此本论文欲进一步探究HBME对tau病理通路的干预效果。我们利用两种磷酸酶抑制剂处理小鼠脑神经瘤细胞Neuro-2a以构建AD模型细胞,并进行相关研究,结果显示HBME可以提升突触相关蛋白Synaptopysin1和PSD95的表达水平,并提升细胞存活率,而这主要是通过上调活化状态的蛋白磷酸酶PP2A水平与失活状态的糖元合成激酶GSK-3β水平,从而显著抑制tau蛋白过度磷酸化来达到的。因此,HBME也能通过干预tau蛋白病理通路以达到改善AD的功效,这使我们更深入地了解了HBME对AD的作用机制,并为将其开发为有效的抗AD药物提供了更全面的理论基础和实验依据。