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研究背景:随着医学的不断发展进步,近年来,醛固酮在维持内环境稳定、保持正常生理功能以及醛固酮合成酶在基因、结构、调控以及临床相关疾病方面的研究越来越受到了人们的重视。醛固酮合成酶缺乏症(aldosterone synthase deficiency,ASD)是一种极为罕见的常染色体隐性遗传性疾病,是由醛固酮合成酶(aldosterone synthase,CYP11B2)基因突变所致[1]。其临床表现随年龄的不同而异,从无症状的生长障碍到危及生命的低血容量和电解质失衡,重症多发生在婴儿期[2]。该病在欧洲、北美和中东部分地区都有报道,亚洲地区的报道很少,我国报道极少。因该病罕见,人们对醛固酮合成酶缺乏症尚缺乏深入的认识,临床上较容易误诊或漏诊。故醛固酮合成酶缺乏症的防治重点是早期诊断和治疗,有益于改善患儿预后。随着分子遗传学的进展,基因检测有助于醛固酮合成酶缺乏症的早期诊断和正确及时治疗。下面我们通过对1例CYP11B2基因突变导致醛固酮合成酶缺乏症患者的临床特征和CYP11B2基因突变的研究,来加强对醛固酮合成酶缺乏症的认识。目的:对1例反复腹泻、呕吐、消瘦伴严重高钾血症、低钠血症、低氯血症高度拟诊遗传代谢病儿童的临床资料进行回顾性分析,总结疾病特点、诊断过程及CYP11B2基因突变特点,加强对该病的认识并作出早期诊断及正确及时的治疗,并确定了 CYP11B2基因剪接位点突变的结果,并对新发现的突变基因进行蛋白功能分析。探讨靶向基因检测诊断罕见内分泌代谢疾病的的价值方法:1.研究对象浙江大学附属第一医院确诊的1例醛固酮合成酶缺乏症患儿及家庭其他成员。2.研究方法(1)回顾性总结1例CYP11B2基因突变引起的醛固酮合成酶缺乏症患者的临床资料,及血液检查包括激素(ACTH、17-OHP、COR、ALD、PRA)。(2)经医院医学伦理委员会同意,与家长沟通签署知情同意书后,收集先证者及其家庭成员的外周血,对先证者进行可疑致病基因检测,并对家庭其他成员进行致病基因验证;利用基因组DNA直接测序CYP11B2的所有编码外显子序列。并对新发现的突变基因进行蛋白功能分析。结果:该例患者在婴儿期出现盐耗,经基因检测发现为CYP11B2基因发生复合杂合性突变:[c.1200+1G>A/p.L375Cfs*1;c.1342C>T/p.R448C/],患儿母亲携带了一个错义的杂合子突变(c.1342C>T/p.R448C/),患儿父亲携带了 一个剪切位点突变(c.1200+1G>A/p.L375Cfs*1),患儿父亲和母亲均携带一个位点的杂合突变,患儿为复合杂合突变。该突变导致异常剪接,其中外显子7和外显子8被跳过,导致外显子7和外显子8缺失,外显子9停止密码子过早形成。经基因检测确诊为醛固酮合成酶缺乏症,并且是目前尚未报道的新突变。突变基因蛋白功能预测具有致病性。予氟氢可的松替代治疗后血电解质恢复正常,经随访发现患儿生长发育已逐渐恢复正常。结论:1.患儿生后不久出现反复腹泻、呕吐、消瘦伴严重高钾血症、低钠血症、代谢性酸中毒以此为线索,临床初步诊断醛固酮合成酶缺乏症,并行基因验证,最后明确诊断;2.总结病例特点,追溯疾病的特质性线索进行靶向性基因检测,基因检测有助于醛固酮合成酶缺乏症的早期诊断和正确及时治疗。此外基因检测是诊断罕见内分泌代谢疾病的有效手段。3.发现 CYP11B2 基因的两个新型突变(c.1200+1G>A/p.L375Cfs*1;c.1342C>T/p.R448C/),其中有一个是剪切突变(c.1200+1G>A/p.L375Cfs*1),丰富了人类CYP11B2基因突变数据库。并预测分析了这两个突变的致病性及对醛固酮合成酶三级结构的影响。