磷酸特地唑胺是一种噁唑烷酮类抗生素,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织结构感染(ABSSSI),于2014年7月获得FDA批准上市。咔哒唑胺是一种噁唑烷酮与喹诺酮嵌合型抗生素,主要用于治疗艰难梭菌感染相关性腹泻(CDAD),目前仍处于临床Ⅲ期,FDA已授予该药合格传染病产品认定和快速通道地位。本文主要进行磷酸特地唑胺和咔哒唑胺的合成研究和工艺优化,主要内容如下:一、磷酸特地唑胺的合成新路线研究以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(5)和2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸(7)为原料,经Suzuki偶联得(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(8),8再经磷酸化、成盐和酸化得磷酸特地唑胺1。主要研究成果如下:1)在关键中间体8合成中,按原研合成路线,经优化工艺条件,收率由62.9%提高至70.4%;以新路线制备8,通过对催化剂、缚酸剂和溶剂的探究,优化后工艺操作简便,反应温和,质量可控,易于工业化生产,所得产品收率高达94.5%,HPLC纯度为99.49%,具有明显优势,为选择新路线作为特地唑胺的合成工艺路线提供了依据。2)终产品的精制中,以碳酸氢钠代替氢氧化钠成盐,经热丙酮溶液析晶,再酸化后可得纯品,HPLC纯度大于99.7%,单杂小于1‰,符合药物申报要求。3)用L-半胱氨酸和硅胶对产品中钯含量进行控制,操作简便,成本较低,最终控制产品钯含量小于5ppm。4)开发了碱性磷酸酯酶对特地唑胺终产品进行柱前衍生化的分析方法,解决了产品手性异构体不能通过手性HPLC控制的难题。5)定向设计合成8个磷酸特地唑胺有关物质,为分析方法的建立、质量的控制和药物的申报奠定了基础。经优化后的合成工艺原料易得,成本较低,操作简便,收率和纯度高,易于工业化生产。二、咔哒唑胺的合成工艺研究以1,2-二氟-4-硝基苯(50)为原料,依次经芳香亲核取代、硝基还原、环合、脱苄、与1-噁-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(57)亲核开环、脱保护、再与7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸硼二乙酸盐复合物(61)经取代反应,酸解制得咔哒唑胺(100)。经优化后的工艺,总收率由29.9%提高至42.6%,操作简便,反应时间缩短、原料转化率高,易于工业化生产。具体成果如下:1)52制备中,用无水三氯化铁和水合肼代替铂炭催化剂,减少成本,促进原料的转化,反应时间由48h缩短至3h。2)54制备中,用二(三甲基硅基)胺基锂代替正丁基锂,革除了低温反应,并在后处理过程中加入甲醇钠的甲醇溶液,减少杂质的生成,提高反应转化率。3)57制备中,用叔丁醇钾代替氢化钠进行Corey-Chaykovsky反应。4)59制备中,加入碳酸钠促进反应进行,缩短反应时间,解决了原料基本不反应的问题。通过对磷酸特地唑胺和咔哒唑胺的合成工艺优化,为两个品种的工业化生产和药物申报奠定了扎实的基础。