在临床治疗中,化学疗法最初对肿瘤的治疗效果较为明显,但肿瘤复发和失去药物敏感性的情况很难避免。肿瘤细胞能够通过多种方式产生对化疗药物的耐药性,其中最为主要的是能将药物排出胞外的ATP结合蛋白载体家族所产生的耐药性。在ATP结合蛋白载体家族中,以外排泵P糖蛋白所介导的多药耐药性最为主要,研究亦最为广泛。故本实验通过使用紫杉醇和多柔比星筛选,选育出P糖蛋白过表达的耐药性人非小细胞肺癌A549细胞系和人乳腺癌MDA-MB-231细胞系作为实验用细胞系。纳米药物输送系统是当今一种广泛使用抗耐药策略。小分子的传统抗肿瘤药物同输送系统结合后,可减小药物毒性,提高药物对肿瘤的靶向性,并在一定程度上克服肿瘤的多药耐药性。近年来,多种多聚物载体药物输送系统相继被开发出来,药物输送系统被视为抗击肿瘤多药耐药性的一种手段。本实验室开发了以多聚L-谷氨酸-γ-苄酯高分子输送系统为基础的化疗药物,这些药物包括在小鼠模型体内试验中抗癌效果明显优于白蛋白结合紫杉醇的多聚L-谷氨酸-γ-苄酯紫杉醇。通过药代动力学研究表明,同传统的聚氧乙烯蓖麻油-乙醇剂型相比,该载体系统有效延长了药物在BABL/c荷瘤裸鼠血浆和肿瘤中的半衰期。本实验意在评价前体药物多聚L-谷氨酸-γ-苄酯多柔比星共聚物在耐药细胞中的抗癌效果,利用诱导生成的耐药细胞株同对应的野生型细胞进行比较,研究了药物的吸收和驻留过程。经研究发现多聚L-谷氨酸-γ-苄酯紫杉醇多柔比星共聚物前药在吸收和驻留方面,同小分子药物多柔比星存在着显著不同。L-谷氨酸-γ-苄酯药物输送系统显著地增强了药物在耐药细胞中的积累。本实验进一步研究了其可能的抗耐药机理。利用内吞抑制试验和透射电镜试验阐明细胞通过胞饮方式摄取多聚L-谷氨酸-γ-苄酯载体药物,该方式提高了药物的摄取,增加了药物的累积。并利用激光共聚焦显微术确认了药物的细胞累积。L-谷氨酸-γ-苄酯多柔比星共聚物同游离多柔比星相比,通过胞饮作用进入细胞后,可以显著增加药物处理细胞内的多柔比星累积和驻留。多柔比星同多聚L-谷氨酸-γ-苄酯药物输送系统连接后,可以显著抗肿瘤细胞耐药性。多聚L-谷氨酸-γ-苄酯药物输送系统具备应用于耐药型肿瘤治疗的潜力。