【摘 要】
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目的:尽管CDK4/6抑制剂,palbociclib已经应用于乳腺癌的临床治疗,但是如何将palbociclib应用到其它实体瘤尤其是侵袭性的实体瘤中仍是一项巨大的挑战。因此本研究致力于探究palbociclib单药在卵巢癌的多种临床前模型中的疗效以及作用机制,并探寻与palbociclib具有联合致死效应的小分子抑制剂。方法:通过对TCGA（The Cancer Genome Altas Pro
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目的:尽管CDK4/6抑制剂,palbociclib已经应用于乳腺癌的临床治疗,但是如何将palbociclib应用到其它实体瘤尤其是侵袭性的实体瘤中仍是一项巨大的挑战。因此本研究致力于探究palbociclib单药在卵巢癌的多种临床前模型中的疗效以及作用机制,并探寻与palbociclib具有联合致死效应的小分子抑制剂。方法:通过对TCGA（The Cancer Genome Altas Program）、GEO（Gene Expression Omnibus）、GTEx（The Genotype Tissue Expression）的数据分析正常卵巢组织与卵巢癌组织中CDK4/6的表达差异,ss GSEA（Single Sample Gene Set Enrichment Analysis）的方法分析CDK4/6对免疫系统各个组分的影响。随后,在卵巢癌细胞系和动物实验中验证CDK4/6抑制剂对卵巢癌免疫微环境的影响。其次在卵巢癌PDO,PDX,2D/3D细胞系多模型中检测palbociclib单药的敏感性,然后使用RPPA（Reverse-phase protein array）,RNAseq（RNA sequencing）等测序技术探究palbociclib原发和继发耐药的机制。最后探寻可以逆转palbociclib耐药且可与palbociclib有协同致死的小分子抑制剂。结果:与正常卵巢组织相比,卵巢癌组织中CDK4/6表达较高,且CDK4/6的表达越高,预后越差,而CDK4/6的高表达与卵巢癌的免疫微环境的抑制状态有关。此外,LRRC75A-AS1-has-mir-330-5p轴可能通过调控CDK4/6影响卵巢癌的免疫微环境。在卵巢癌细胞系中,结果显示CDK4/6抑制剂,palbociclib可以上调ISG反应,增加IFN的分泌,使肿瘤细胞的抗原提呈能力增强。机制上,palbociclib部分依赖STING通路激活卵巢癌的免疫,并且在卵巢癌的体内实验中,palbociclib也可以激活免疫。在卵巢癌多模型中,由于palbociclib的原发和继发性耐药,palbociclib的单药治疗效果有限,MAPK/PI3K-AKT通路的激活以及细胞周期相关蛋白的上调与palbociclib的原发和继发耐药相关,而AZD5153可以通过下调MAPK/PI3K-AKT通路以及降低细胞周期相关蛋白逆转palbociclib的耐药,并且即使在RB基因缺失的卵巢癌细胞中,AZD5153和palbociclib仍具有联合致死效应,具体表现在抑制细胞增殖和增加细胞凋亡的表型上。结论:CDK4/6抑制剂palbociclib单药虽然可以激活卵巢癌的免疫微环境,但由于原发和继发性耐药限制了其在卵巢癌中的杀伤作用,而AZD5153可以逆转palbociclib耐药,且和palbociclib有联合致死效应。
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