哮喘疾病的异质性因其涉及诸多自身免疫成分、外界环境因素及表观遗传调控等复杂的机制而始终困扰着临床治疗方法的决策并且造成相当的致死率。本论文的系列研究围绕哮喘双亚型的发病机制以及传统中药大株红景天改善哮喘的潜在多组学药理学机制开展。本系列研究首先通过采集哮喘双亚型患者(嗜酸性粒细胞性哮喘亚型,EA与非嗜酸性粒细胞性哮喘亚型,NEA)临床样本,利用高通量二代测序微生物组学技术以及高分辨的代谢组学技术进行了多组学分析。通过复制哮喘双亚型动物模型开展深入的哮喘亚型发病机制研究,并且进行大株红景天单独或联合地塞米松治疗的免疫学及多组学药理学机制探索。同时初步开展了大株红景天注射液的含量测定法考察及其正丁醇提取物的潜在指纹图谱研究。取得了诸多创新研究成果,现简述如下:1.通过研究双亚型哮喘患者诱导痰中微生物菌群,我们发现哮喘患者气道中菌群的多样性、丰富度及均匀度显著下降,其中NEA亚型尤为明显。进一步研究发现,双亚型哮喘之间及其与健康人之间的下呼吸道微生物菌群组成存在显著的差别。有5个菌属被发现与肺功能和疾病进程紧密相关。另外,菌群网络关联分析表明,与其他菌属潜在相关的病原体(如嗜血杆菌属等)在不同的相互作用网络中表现出不同的相互关联模式,进一步暗示了这些潜在的病原体在不同的疾病亚型的发病机制相关过程中发挥不同的作用。2.通过使用UPLC-MS/MS技术鉴定双亚型哮喘患者外周血清中的差异代谢物并构建多元协变量分析模型以阐明所有的组内差异。我们共建立了8个OPLS-DA模型,其中7个显示出可靠的预测效果。因此,我们基于稳健且可靠的判别模型识别了18种不同的代谢物和10条扰动的代谢通路。甘油磷脂、视黄醇和鞘脂代谢,作为前3位显著改变代谢途径在本研究中已被确证。3.通过考察大株红景天注射液的正丁醇提取物含量测定方法学,分析了其稳定性、重复性、中间精密度、线性及准确度等特征进而验证了色谱方法的耐用性,并完成了红景天苷含量测定。同时,动物水平复制了OVA诱导的哮喘双亚型小鼠模型,治疗结果表明,激素及激素联合大株红景天治疗能够较好地改善哮喘鼠的肺功能及气道高反应性、改善Th2/Th1失衡状态、调控Th17细胞含量、影响调节性T细胞水平、降低相应IL-13及IL-17等细胞因子含量,揭示了其亚型特异性的免疫调控机理。4.通过微生物组学及代谢组学手段进一步识别了双亚型哮喘气道菌群结构、机体代谢模式、肺部局部代谢模式;我们进行了双亚型动物模型的大株红景天给药治疗及与地塞米松联合治疗,发现单独给药及联合药物治疗均能够对NEA亚型的菌群构成产生显著影响,尤其是对于其中的5个菌属及5个菌种有显著的干预作用。同时,对EA亚型的气道菌群多样性产生显著的提升。菌群功能预测发现,气道定植的微生物或许能够通过自身的差异性酶类物质发挥相应功能。代谢组学研究继续利用OPLSDA模型鉴定了34种差异性代谢产物,同时判定存在8条发生显著扰动的代谢通路,其中有3条通路与疾病及治疗的关系最为显著(包括基础胆酸生物合成、甘油磷脂代谢、亚油酸代谢等)。5.通过多组学关联分析,发现气道微生物菌群的定植或许能够与哮喘疾病的易感性及激素抵抗性特征相关,同时对于机体的全身或肺部局部代谢模式可产生潜在的直接影响。基于本研究结果的网络药理学分析则宏观地展示了大株红景天治疗哮喘的免疫学及组学网络药理学机制。