靶向OX40主动免疫的抗肿瘤免疫效应

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[背 景]CD8+T细胞在细胞免疫中起重要作用,是抗肿瘤的主要效应细胞,可识别特定的肿瘤抗原,进而分泌IFN-γ、穿孔素、颗粒酶等调节及发挥杀伤肿瘤细胞的作用。而Tregs能通过干扰肿瘤细胞的抗原提呈、表达抑制性受体、分泌抑制性分子、借助代谢调控如耗竭IL-2等机制,来抑制抗肿瘤效应细胞作用,从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。效应细胞与免疫抑制细胞的相互作用,决定了肿瘤的发展方向。肿瘤浸润的效应T细胞常因受到肿瘤及免疫抑制细胞的抑制信号传递,增殖、功能及生存受到显著抑制,无法有效识别并杀伤肿瘤细胞。目前临床上使用的免疫检查点抑制剂抗体(包括CTLA-4、PD-L1、PD-1等),通过调控肿瘤微环境中的抑制性分子网络,即实现“免疫正常化”,取得了良好的疗效,是肿瘤免疫治疗的重大突破。然而,其仍存在显著不足,如临床响应率有限、系统性免疫激活副作用等。研究表明,在PD-L1高表达的癌症患者中,许多患者表现出了治疗耐药性。因此,仍需要探索更有效的单一和联合免疫疗法以增强免疫治疗效果。OX40(也被称作CD134/TNFRSF4)是第二代免疫检查点的代表性靶点之一,广泛表达于炎症和肿瘤部位,通过传递协同刺激信号,OX40使得活化的效应T细胞增殖及存活,同时有助于记忆T细胞的生成。此外,OX40还可降低肿瘤中Treg细胞的活性,进而维持效应T细胞的功能。OX40激动性抗体对效应T细胞的刺激增强和对Treg细胞的抑制作用,有助于机体发挥抗肿瘤效应。[目 的]本研究旨在探讨抗OX40主动免疫对小鼠肿瘤生长、抗肿瘤免疫应答的影响,以及与肿瘤疫苗的协同作用,为肿瘤免疫治疗提供一种新的策略。[方 法]通过抗原肽数据库中氨基酸的出现频率预测潜在的OX40线性B细胞表位;经基因重组技术将抗原表位插入至乙肝核心抗原(Hepatitis B core antigen,HBcAg)的优势抗原表位区域,纯化获得的蛋白经电镜观察病毒样颗粒(virus-like particles,VLPs)形态;VLPs经小鼠背部皮下免疫,以预防性策略评VLPs疫苗对小鼠4T1乳腺癌原位模型及HPV相关TC-1肿瘤模型的干预作用,筛选出有效的疫苗,随后以治疗性策略评价该疫苗对不同小鼠肿瘤模型的主动免疫干预作用:首先皮下接种TC-1或黑色素瘤B16-F10细胞,当肿瘤生长至2-3mm直径时进行VLPs疫苗免疫,共3次。进一步,评价抗OX40主动免疫对治疗性HPV疫苗效力的影响:皮下接种的TC-1肿瘤生长至2-3mm直径时进行OX40 VLPs免疫,共3次,第二次VLPs免疫六天后每间隔四天给予治疗性HPV疫苗共3次。每隔两天测量并记录小鼠肿瘤的直径及小鼠存活情况。[结 果]经分析预测获得7个潜在的抗原表位(P1-P7);SDS-PAGE显示,重组HBcAg-P1-P7蛋白在大肠杆菌中都获得了有效表达,电镜显示纯化的目的蛋白都以VLP形式存在。以VLP免疫小鼠有效激发了 OX40特异的抗体应答。预防性免疫干预研究显示,P6对4T1肿瘤生长和肺转移产生了显著抑制,而P3、P7未呈现显著作用,且P6疫苗能显著增强小鼠脾脏和肿瘤组织中CD8+、Th1细胞的比例,提示增强了机体效应细胞应答,同时,抑制了免疫抑制细胞Treg与MDSC以及Th2应答。P4和P5对TC-1肿瘤生长产生了抑制,而P1、P2未呈现抑制作用。治疗性免疫干预研究显示,HBcAg-P6 VLPs疫苗能显著抑制小鼠TC-1和B16-F10肿瘤生长并提高荷瘤小鼠生存率。而HBcAg-P6 VLPs疫苗与治疗性HPV肿瘤疫苗PLGA/E7的联合应用相比于单一免疫干预显示了更强大、持久的肿瘤生长抑制作用,延长了荷瘤小鼠生存期并且部分小鼠的肿瘤可以完全治愈。[结 论]本研究成功构建并纯化制备了呈递OX40抗原表位的重组VLPs,且在小鼠不同肿瘤模型里进行评估,展示了靶向OX40的免疫调控可显著抑制肿瘤生长、提高荷瘤小鼠生存率、增强免疫效应细胞应答;此外,联合肿瘤抗原特异治疗性疫苗,相比于单一免疫表现出更强大的抗肿瘤效应,为肿瘤免疫治疗提供了一种有应用潜能的策略。
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