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激酶抑制剂的分子设计是抗肿瘤药物研发的热点。本论文围绕几类重要的抗肿瘤激酶抑制剂开展定量构效关系和分子对接研究,旨在为设计新型的激酶抑制剂提供理论指导。论文分为四个部分。第一章对激酶、激酶抑制剂、QSAR及分子对接方法进行了概述。在QSAR部分,重点对分子表面静电势及其导出描述符以及近年来发展起来的各种建模方法(包括支持向量机和高斯过程等)作了相关介绍。第二章围绕靛玉红类激酶抑制剂的定量构效关系开展研究。首先,对各种靛玉红类CDK1、CDK5、GSK-3β及DRAK2抑制剂,采用多元线性回归方法,分别建立了基于分子片段表面静电势参数的2D-QSAR模型。结果表明:对CDK1抑制活性而言,X片段和R1,R2取代基区域静电相互作用的趋势(σ2)对活性影响至关重要;对CDK5抑制活性而言,X片段独立的正静电势的平均值,R1取代基独立的静电势的分离度以及R2取代基独立的负的静电势的平均值对活性影响最为显著;对GSK-3β抑制活性而言,对其抑制活性影响较显著的是R1和R2取代基区域独立静电势的分离度,R3和R4区域正的静电势的分离度等因素,相对而言,X片段的静电势变化对其活性的影响无关紧要;对DRAK2抑制活性而言,R4处的独立负静电势的分离度对抑制活性影响最大。接着,采取PLS、SVM、LSSVM和GP等建模方法构建了多个线性及非线性模型,模型的优劣性通过蒙特卡罗交叉验证进行对比分析。结果表明线性模型较好地反映了该类化合物的结构与其活性之间的关系。第三章针对马来酰胺类GSK-3β抑制剂建立了基于分子片段表面静电势的QSAR模型。从模型结果来看,X处最正的静电势,R’3处独立的正静电势点数及静电势的平均值,R3处电荷分离度对活性影响显著。随后,通过Glide模块进行分子对接研究。从结合图看出R’3处宜引入羟基或者羧基等氢键供体基团,与附近残基形成多个氢键,R3处与附近氨基酸主要是静电相互作用,宜在此处引入极性基团,容易与活性部位的残基发生静电作用。第四章开展了咔唑酰胺类BTK抑制剂的分子对接和3D-QSAR研究。通过分子对接获得抑制剂分子的活性构象,以此为基础进行叠合建立了 3D-QSAR模型。模型引入3个主成分时结果最佳。从模型等势图与分子对接结果得出,对于咔唑酰胺类BTK抑制剂的结构修饰与优化应主要在与咔唑相连的苯环上的邻位和间位。