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目的：
建立大鼠血浆中氯氮平的液质联用检测的分析方法，研究西咪替丁对氯氮平在大鼠体内药代动力学影响。
方法：
1、建立氯氮平的液质联用检测方法：高效液相色谱仪为Agilent1200系列，包括G1311A四元泵、G1322A在线脱气机、G1316A柱温箱、G1313A自动进样器、G1315B二极管阵列检测器、Agilent化学工作站。质谱仪为BrukerEsquire系列HCT离子阱质谱仪，采用电喷雾离子源(ESI)。色谱条件：色谱柱选用ZorbaxStableBond-C18(2.1mm×50mm，3.5μm)。流动相：A为0.1％甲酸溶液，B为乙腈，梯度洗脱0-1.0min(10-85％B)，1.0-4.5min(85-85％B)，4.5-5.5min(85-10％B)，5.5-8.5min(10-10％B)；流速：0.4mL/min;柱温：30℃。质谱条件：电喷雾电离源(ESI)，正离子化；雾化气(N2)压力20psi;干燥气(N2)流速：6L/min，温度：350℃；选择性离子监测(SIM)方式；检测离子为m/z327(氯氮平)，m/z343(内标三唑仑)。空白血浆100μL于1.5mLEP管中，加20μL甲醇，加入1μg·mL-1的三唑仑内标工作液20μL，再加入乙腈200μL，漩涡混匀30s，接着15000r·min-1离心10min，取上清液于自动进样器的样品瓶中，5μL进样检测。
2、药代动力学试验：健康雄性SD大鼠16只随机分成2组，每组8只，分别为：对照组(生理盐水组)和试验组(西咪替丁组)。对照组大鼠每日腹腔注射生理盐水0.8mL·kg-1，持续7天；试验组大鼠每日腹腔注射西咪替丁80mg·kg-1，持续7天。2组大鼠禁食12h后均灌胃30mg·kg-1的氯氮平。从给药开始前、给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、8、12、24h采集尾静脉血0.3ml。液质联用色谱法分析各点氯氮平血药浓度，用药物与统计软件DrugAndStatisticsversion2.0(DAS)分析药代动力学参数，绘制药物浓度-时间曲线，并采用相关数据对数转化，方差齐性检验，成组t检验和Wilcoxon非参数检验等对两组药代动力学参数进行比较。
结果：
1、氯氮平纯标准品加内标三唑仑、氯氮平血浆标准品，经HPLC-MS分析测定得到的色谱图，氯氮平与内标能完全分离，没有明显的内生杂质峰干扰。氯氮平的保留时间为3.5min，内标三唑仑的保留时间为3.9min。氯氮平浓度在10-2000ng·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9990)，最低检测限达10ng·mL-1。低、中、高浓度20、100、1000ng·mL-1的日内精密度RSD分别为4.580％、2.503％、0.824％;日间精密度RSD分别为6.457％、3.421％、3.406％。低、中、高浓度20、100、1000ng·mL-1的相对回收率试验分别为：101.903±3.841％、100.615±1.347％、99.970±1.208％；绝对回收率分别为：83.955±3.185％、86.387±2.496％、87.646±3.231％。血浆样品在室温放置和冰冻保存的条件下，均有很好的稳定性。本方法具有较高的专属性。
2、对照组、试验组氯氮平血药浓度峰值(Cmax)分别为(538.554±80.647)ng·mL-1和(1406.982±225.578)ng·mL-1;达峰时间(Tmax)分别为(0.531±0.16)h和(0.375±0.134)h；血药浓度曲线下面积AUC(0-t)分别为(3419.543±567.487)ng·mL-1·h和(8678.86±2068.8)ng·mL-1·h，AUC(0-∞)分别为(3679.817±608.559)ng·mL-1·h和(9241.905±2027.883)ng·mL-1·h:半衰期(t1/2z)分别为(6.061±0.712)h和(6.195±1.514)h；清除率(Clz/F)分别为(8.342±1.318)L·h-1·kg-1和(3.387±0.746)L·h-1·kg-1。试验组氯氮平的AUC(0-t)、AUC(0-∞)和Cmax均显著大于对照组(P＜0.05)，C1z/F显著低于对照组(P＜0.05)，两组氯氮平Tmax、t1/2z比较无统计学意义(P＞0.05)。
结论：
1、本研究采用的液相色谱-质谱联用检测方法快速、简便、灵敏、准确可靠，适用于血浆氯氮平测定及其临床药代动力学研究。
2、西咪替丁和氯氮平联合用于大鼠时，西咪替丁使氯氮平的AUC和Cmax增大，临床上西药联用时应注意氟氮平用量及不良反应监测。