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【研究背景与目的】食管癌（Esophageal cancer,EC）是全球最常见的恶性肿瘤之一,在亚洲国家以食管鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）为主,约占食管癌发病率的90%。有接近一半的病人初诊即为局部晚期。目前新辅助同步放化疗序贯手术是局部晚期食管鳞癌的推荐一线治疗。但研究表明,仍有40%~50%患者在同步放化疗术后出现肿瘤复发和远处转移,而且其中超过70%均为远处转移。由此可见,传统的新辅助同步放化疗并不保证局部晚期食管癌的全身控制。因此,对于局部晚期的食管癌最佳治疗手段仍有争议。程序性死亡受体-1（programmed cell death 1,PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗可通过激活自身免疫系统,抑制肿瘤进展,在晚期肿瘤中是一种炽手可热的治疗手段。在食管癌的研究中,Keynote028、Keynote180以及Keynote181等临床研究均证实了免疫治疗在食管癌中的作用。此后开展的Keynote590、Checkmate648和ESCORT-1st临床研究将免疫联合化疗用于晚期食管癌的一线治疗。然而,PD-1或PD-L1抑制剂对于可手术切除的局部晚期恶性肿瘤新辅助的疗效尚无相关研究开展。鉴于免疫治疗已经在晚期食管癌取得初步的疗效,且免疫检查点抑制剂不良反应安全可控。此外,免疫检查点抑制剂在肺癌新辅助治疗令人瞩目的结果,可尝试开展免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗可手术或潜在可手术食管鳞癌的单臂临床试验,初步探索免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗疗效和安全性。此外,我们还利用包括PD-L1、免疫微环境的多重免疫荧光检测、外周血ct DNA监测等多个组学层面的伴随诊断对于可能受益人群进行辅助诊疗,其结果或可提高免疫治疗的有效性和安全性。【研究方法】NIC-ESCC2019是一项在中国开展的多中心、开放标签、单臂II期临床研究,并在美国临床研究网站注册（NCT04225364）。本研究入组的是II-IVA期非颈段食管鳞癌病人。所有病人接受两个周期的新辅助免疫加化疗。方案如下:卡瑞利珠单抗（第一天200 mg）+白蛋白结合型紫杉醇（总剂量260 mg/m2分第一天和第八天完成）+顺铂（总剂量75 mg/m2分第一-第3天完成）21天为一个周期。治疗结束后行食管癌根治术。研究主要终点是原发肿瘤的完全病理缓解（CPR）率。次要终点为客观缓解率（ORR）、术后2年PFS率、PFS、OS和围手术期安全性等。此外,研究在探索肿瘤基因组图谱或原发肿瘤灶微环境与病理反应之间的关系。【研究结果】2020年1月13日至2020年12月8日之间,试验共招募了56名病人,其中51例接受了手术切除,均完成了肿瘤根治性切除（R0切除率为100%）。共18例（35.3%;95%CI,21.7%-48.9%）病人实现食管癌原发灶病理完全缓解,病灶及淋巴结完全缓解率达31.4%。病人的总体客观反应率（ORR）为66.7%（95%CI,40.0-70.4）。76.5%病人实现了肿瘤降期。新辅助治疗前有47例（83.9%）病人考虑有淋巴结转移,术后有12例病人（23.5%）有阳性转移淋巴结。56名病人中,有48名病人在新辅助治疗后有1级或2级TRAEs（85.7%）,只有6名病人出现3级TRAEs（10.7%）,未发现3级以上的TRAEs。无围手术期死亡病例。数据统计截止至2022年1月12日,有4例（5.9%）病人发生肿瘤复发。2年PFS率和中位PFS仍未到达终点。3例（5.9%）病人因疾病进展发生死亡,中位总生存期未达到。多重免疫荧光检测提示CD8+（p=0.013）、CD8+PD-1+（p＜0.001）和CD8+PD-L1+（p=0.068）的T细胞密度在治疗后的病灶中均较治疗前病灶有明显提高。特别是在获得CPR或MPR的病人中,CD8+和CD8+PD-1+T的细胞增加更为明显。基线水平,肿瘤微环境中CD8+和CD8+PD-1+T细胞可能提示更易从新辅助免疫联合化疗中获益。基线水平,外周血CREBBP（p=0.046）和KMT2D（p=0.047）基因突变的存在与无反应组病人（IPR且SD）有显著相关性。CPR组ct DNA清零率显著高于非CPR组,且ct DNA清零率在MPR和IPR病人中也逐级下降。新辅助治疗后,应用ct DNA清零率来预测CPR准确性为68.63%;应用ct DNA清零率辅助影像学诊断结果来预测CPR准确性为70.59%。【结论】本次探索性Ⅱ期临床研究证实卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+顺铂新辅助治疗局部晚期可手术切除的食管癌病人取得了良好的完全病理缓解率、治疗期间不良反应安全可控,围术期安全性与常规手术相近。新辅助免疫联合化疗后,淋巴结转移的缓解率优于病灶缓解率。多重免疫荧光检测提示新辅助治疗后肿瘤微环境中的肿瘤浸润细胞密度有显著提高,且在病理缓解更好的患者中提高更为明显。ct DNA在食管鳞癌新辅助治疗中的应用价值主要体现在可以辅助影像学可以更好的预测病人新辅助后的病理缓解状态。