【摘 要】
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靶向表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor）的嵌合抗原受体T 细胞（EGFR targeted chimeric antigen receptor T cell,EGFR CAR-T）能够特异且有效地抑制三阴性乳腺癌细胞（Triple-negative breast cancer,TNBC）的体内外生长,且对正常乳腺上皮细胞及雌激素受体阳性乳腺癌细胞表现
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靶向表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor）的嵌合抗原受体T 细胞（EGFR targeted chimeric antigen receptor T cell,EGFR CAR-T）能够特异且有效地抑制三阴性乳腺癌细胞（Triple-negative breast cancer,TNBC）的体内外生长,且对正常乳腺上皮细胞及雌激素受体阳性乳腺癌细胞表现出有限的细胞毒性。然而,通过体内免疫缺陷小鼠移植瘤模型,发现部分小鼠在治疗之后出现了获得性耐受,这种情况的出现使得CAR-T的应用受到了限制。本课题的研究目的是克服耐受,使CAR-T能够更加广泛地应用到临床治疗中。首先,对EGFR CAR-T治疗后出现获得性耐受小鼠的肿瘤进行转录组学分析,结果显示:EGFR CAR-T的治疗诱导了大量免疫抑制基因的表达,这群基因主要是通过干扰素γ（IFNy）信号通路诱导表达。接着,发现EGFR CAR-T诱导的免疫抑制基因的表达与EGFR CAR-T激活的增强子相关。通过在TNBC细胞中进行表观遗传抑制剂的筛选,发现免疫抑制基因的表达对CDK7抑制剂THZ1特别敏感。除此之外,在包括人MDA-MB-231细胞来源的异种移植瘤模型、TNBC患者来源的异种移植瘤模型以及EGFR CAR-T治疗耐受肿瘤模型中都证实THZ1和EGFR CAR-T的联合治疗缓解了免疫耐受,抑制了肿瘤的生长和转移。由此证明出CAR-T治疗诱导的免疫耐受可以通过使用表观遗传抑制剂的转录调节克服,为临床上治疗三阴性乳腺癌提供了一种治疗途径。
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