锰掺杂介孔二氧化硅空心球用于非Fenton反应产生的羟基自由基与二氧化硫气体协同肿瘤治疗

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传统化学动力学疗法(Chemodynamic therapy,CDT)主要通过Fe2+、Cu+、Mn2+介导的Fenton或类Fenton反应将内源性过氧化氢(H2O2)转化为高细胞毒性的羟基自由基(·OH),从而打破细胞内的氧化还原平衡,并进一步诱导细胞凋亡和坏死。然而,肿瘤细胞内的H2O2含量仍不足以产生足量的·OH来实现优异的抗肿瘤效果。因此,迫切需要新型高效的·OH生成策略。Mn2+可以催化异烟肼(Isoniazid,INH)通过非Fenton反应生成大量·OH,诱发氧化应激,是改善·OH介导的癌症治疗效果的良好选择。目前,气体疗法因其副作用小和可穿透性强而备受关注。二氧化硫(SO2)气体不仅能抑制抗氧化系统,减少·OH被清除,还能增加细胞内超氧阴离子自由基(O2·-)的含量,从而增强氧化应激,最终导致肿瘤细胞凋亡。然而,基于气体小分子的药物仍存在气体产量不足、释放不可控和易泄漏等诸多问题。如何开发按需刺激响应的气体小分子输送和释放系统仍是当前需要解决的问题。本论文以具有大比表面积、高药物运载能力以及可生物降解的锰掺杂介孔二氧化硅空心球(MH)为载体,在其空腔内同时负载了INH和p H响应型水溶性SO2气体前药苯并噻唑亚磺酸盐(Benzothiazole sulfonate,BTS),最后在空心球表面包裹癌细胞膜(Cancer cell membrane,CCM)涂层,得到具有良好生物相容性的多功能纳米反应器(CCM@MIB)。该纳米反应器可以将非Fenton反应产生大量·OH、SO2释放、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)耗竭和主动靶向等多种功能整合到一个系统中,用于磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)引导的·OH/SO2气体协同肿瘤治疗。CCM@MIB纳米反应器的成功构建为进一步开发安全且高效的肿瘤微环境响应性癌症治疗提供了一种新途径。本论文的内容主要分为以下4个部分:第1章,综述了以介孔二氧化硅纳米粒子为载体的药物递送系统,概述了氧化应激对肿瘤细胞的作用机制,概述了·OH在癌症治疗中的应用,简要介绍了几种基于气体疗法的癌症治疗策略,并提出了本文的研究思路。第2章,制备了CCM@MIB纳米复合材料,通过不同手段对其进行基础表征后,探究了其在溶液水平的锰离子释放能力、GSH消耗能力、·OH生成能力、SO2气体释放能力以及不同条件下的MRI性能。材料可以消耗大量GSH,在没有外源性H2O2的条件下可以通过非Fenton反应产生大量·OH,且具有良好的p H响应性释放SO2气体的能力。材料具备良好的MRI性能,可作为T1加权MRI造影剂,且GSH和酸性条件对材料的T1加权MRI具有明显的增强作用。第3章,探究了纳米材料在4T1细胞内和小鼠肿瘤模型中的同源靶向能力、·OH/SO2气体协同治疗效果和生物安全性。实验结果表明,纳米材料在细胞中和小鼠体内均具有良好的T1加权MRI性能。CCM@MIB在肿瘤微环境可以缓慢且持续地释放SO2气体,SO2通过降低GSH含量以及抑制谷胱甘肽过氧化酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)和超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)的活性增加过氧化脂质和O2·-的含量,从而达到了扩大氧化应激的目的。同型癌细胞膜的包覆赋予了材料同源靶向的能力,增加了材料在肿瘤部位的聚集量。体外和体内的研究结果都表明,CCM@MIB可以通过SO2增强的、·OH介导的氧化应激策略有效抑制肿瘤生长。第4章,总结了本论文的研究内容及研究结果,并对其在生物医学方面的应用前景进行了展望。
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