【摘 要】
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背景及目的:酒精性脂肪肝（Alcoholic Fatty Liver,AFL）作为酒精性肝病出现的最初病理表征之一,其主要表现为肝脏中脂肪的过度积累,发病机制目前尚不明确,且无有效治疗药物。灯盏花素是一种黄酮类成分,对心脑血管疾病的研究较为广泛,但作为归肝经的药物,其对AFL是否有治疗作用仍未见报道。我们前期研究发现,RNA结合蛋白QKI（Quaking,QKI）参与肝脏的糖脂代谢,而QKI是否参
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背景及目的:酒精性脂肪肝（Alcoholic Fatty Liver,AFL）作为酒精性肝病出现的最初病理表征之一,其主要表现为肝脏中脂肪的过度积累,发病机制目前尚不明确,且无有效治疗药物。灯盏花素是一种黄酮类成分,对心脑血管疾病的研究较为广泛,但作为归肝经的药物,其对AFL是否有治疗作用仍未见报道。我们前期研究发现,RNA结合蛋白QKI（Quaking,QKI）参与肝脏的糖脂代谢,而QKI是否参与AFL尚未可知。本研究的目的:（1）通过建立小鼠AFL模型,观察并评价灯盏花素对AFL的治疗效果并探讨其可能的作用机制。（2）探讨QKI是否参与AFL的发生发展及其机制。方法:1、构建体内外AFL模型,观察灯盏花素的干预效果（1）通过血清酶学检测、组织HE染色,观察肝损伤情况;（2）油红O染色观察脂肪在肝脏中的堆积;（3）免疫组化观察肝脏组织炎症反应;（4）RT-PCR、western等检测脂合成相关分子的表达水平。2、探究QKI对AFL的影响,（1）RT-PCR、western等检测体内外AFL模型中QKI的表达;（2）采用肝脏特异性敲除QKI基因鼠以及沉默QKI表达的Hep G2细胞系构建AFL模型,血清酶学检测、组织HE观察肝损伤情况;油红O染色观察肝脏中的脂肪堆积;RT-PCR、western等检测脂合成相关分子的表达水平。3、RT-PCR、western等检测灯盏花素给药后体内外AFL模型中QKI的表达变化,探究灯盏花素对QKI的影响。结果:1、成功构建AFL体内外模型;灯盏花素治疗显著降低血清AST、ALT水平;肝组织中空泡样的病理改变显著减少;油红提示肝脏中脂肪过度堆积明显减少;免疫组化提示炎症反应明显改善;脂合成相关分子ACC、SCD、FAS等表达水平明显下降。2、体内外AFL模型中QKI表达水平显著升高;敲除QKI的表达后,血清AST、ALT水平明显下降;肝组织空泡样变显著减少;油红提示肝脏中脂肪过度堆积情况明显好转;脂合成相关分子的表达水平也被显著下调。3、在AFL模型中,灯盏花素给药后QKI的表达水平明显降低。结论:1、灯盏花素对AFL引起的肝损伤有一定的保护效能,并能够减少肝脏中脂肪的过度积聚,可能的机制是通过降低AFL中脂合成分子的表达水平来发挥作用。2、敲除QKI同样能够改善AFL引起的肝损伤,发挥肝脏保护效能,使肝脏中脂肪积累变少,降低脂合成分子的表达水平,说明QKI在AFL中增高并促进疾病的发展。3、灯盏花素能下调QKI表达水平,说明灯盏花素对AFL的保护作用可能是通过降低QKI的表达水平来实现的。本课题有望能为开发AFL的治疗药物提供实验基础,及对AFL的发病机制寻找新的依据。
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